最近美國胃腸病學會（ACG）發(fā)布了最新的遺傳性消化系腫瘤綜合征臨床指南（2015.Feb）。遺傳性胃腸道腫瘤綜合征包括：林奇綜合征（LS）、家族性腺瘤型息肉病（FAP）、衰減家族性腺瘤型息肉病 （AFAP）、MUTYH 相關(guān)息肉病 （MAP）、Peutz–Jeghers 綜合征 （PJS）、青年息肉綜合征 （JPS）、Cowden 綜合征、鋸齒狀息肉病 （CS）、遺傳性胰腺癌、遺傳性胃癌等。

    隨著家族性腫瘤登記率的提升和基因組學的發(fā)展，使得人們對于遺傳性消化系疾病診斷標準和遺傳性基因缺陷的尋找得到了巨大進步。ACG 的專家們對既往研究資料進行了證據(jù)評價并擬定了臨床推薦等級，提出了遺傳性消化系腫瘤綜合征的診斷標準和基因檢測指標，并對高風險人群的監(jiān)測和管理給出了建議。

    遺傳性消化系統(tǒng)腫瘤綜合征診斷共識

    1、消化?？茖嵺`中基礎(chǔ)的癌癥家族史評估

    （1）在消化內(nèi)科和內(nèi)鏡檢查的臨床實踐中，患者的家族性癌癥史和胃腸道癌前病變史能夠提供有效信息初步評估家族性患癌傾向的風險。

    （2）家族史中重要的內(nèi)容包括每一例確認的診斷需要記錄的一、二級親屬中患癌情況和類型、一級親屬中息肉史及（較可能的）類型、年齡、家系。

    2、林奇綜合征（LS）

    （1）新診斷結(jié)直腸癌應(yīng)當做錯配修復缺陷評估。

    （2）免疫組化分析 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 蛋白 和 / 或 微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象檢查。缺失 MLH1 的腫瘤應(yīng)該再接受 BRAF 檢測或 MLH1 啟動子高甲基化分析。

    （3）個人史中包含腫瘤史的患者有錯配修復缺陷的證據(jù)（但無 BRAF 突變或 MLH1 高甲基化），已知 LS 相關(guān)的家族性突變。

    （4）懷疑林奇綜合征的患者的基因檢測須包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和 / 或 EPCAM 基因或免疫組化表明的已發(fā)生改變基因的基因突變檢測。

    3、腺瘤型息肉病

    （1）家族腺瘤型息肉?。‵AP）/MUTYH 相關(guān)息肉病 （MAP）/ 衰減**肉病（AFAP）有如下病史的人群應(yīng)當接受家族性腺瘤型息肉病的評估：累積大于 10 個以上的結(jié)直腸腺瘤的個人患病史；家族史中包含腺瘤型息肉病中一種；或腺瘤史及家族性腺瘤型息肉病結(jié)腸外表現(xiàn)（十二指腸壺腹部腺瘤、中線附近大于外周的硬纖維瘤、**狀甲狀腺瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、表皮囊腫、骨瘤等）。

    可疑腺瘤型息肉病患者應(yīng)當接受 APC 和 MUTYH 突變基因檢測。

    4、錯構(gòu)瘤息肉綜合征

    （1）家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉?。≒JS）有口周或頰粘膜色素沉著或組織學分類為胃腸道錯構(gòu)瘤或有 PJ 綜合征家族史的須接受 PJ 綜合征檢測；PJ 綜合征基因突變檢測包括 SMAD4 和 BMPR1A 突變。

    （2）幼年**肉?。↗PS）

    結(jié)直腸 5 個以上幼年**肉或胃腸道其他部位存在的任何幼年**肉須接受 JPS 檢測；JPS 突變基因檢測包括 STK11 突變。

    （3）Cowden 綜合征（PTEN 錯構(gòu)瘤綜合征）

    多發(fā)消化道錯構(gòu)瘤或神經(jīng)節(jié)細胞瘤的患者須接受 Cowden 綜合征檢查；其突變基因檢測為 PTEN 突變檢測。

    （4）鋸齒狀 / 增生狀息肉綜合征

    符合如下標準之一的患者可臨床診斷為鋸齒狀息肉綜合征：近端乙狀結(jié)腸有大于 5 個鋸齒狀息肉，并且其中至少兩個大于 10mm;近端乙狀結(jié)腸存在鋸齒狀息肉且其一級親屬中有鋸齒狀息肉綜合征患者；發(fā)現(xiàn)分布于整個大腸的任何大小且大于 20 個以上的鋸齒狀息肉的患者。

    SPS 的確切基因檢測還未找到，因此 SPS 患者基因檢測目前并未有推薦，MUTYH 突變可作為并發(fā)有腺瘤或者有腺瘤家族史的 SPS 患者的基因檢查。

    5、遺傳性胰腺癌

    （1）有如下情形者需考慮家族性胰腺癌診斷：已知的胰腺癌相關(guān)基因缺陷（遺傳性乳腺卵巢癌綜合征、家族性不典型黑素瘤 / 痣綜合征、PJS、LS 或其他高胰腺癌風險的基因突變類型）；患者有包含一位一級親屬在內(nèi)的兩個胰腺癌患者親屬；3 個以上的胰腺癌患者親屬；或自己有遺傳性胰腺癌病史。

    （2）家族性胰腺癌的基因檢測因考慮 BRCA1/2、CDKN2A、PALB2 和 ATM.如果有相應(yīng)家族史或個人因素在內(nèi)還應(yīng)檢測 PJS、LS、遺傳性胰腺炎等相關(guān)基因。

    6、遺傳性胃癌

    （1）遺傳性彌漫胃癌（HDGC）

    符合如下條件應(yīng)考慮 HDGC:至少一次發(fā)生在 50 歲以下的兩次彌漫性胃癌；與發(fā)病年齡無關(guān)的一二級親屬中三例以上彌漫性胃癌；40 歲以下的彌散性胃癌；彌散性胃癌的個人及家族史或 50 歲以下診斷的小葉乳腺癌。

    滿足 HDGC 臨床診斷的基因檢測應(yīng)當包括 CDH1 突變。

    遺傳性消化系統(tǒng)腫瘤綜合征患者健康管理和臨床監(jiān)視意見1、林奇綜合征（LS）

    （1）LS 高風險及受影響患者應(yīng)當從 20——25 歲開始每兩年接受一次結(jié)直腸癌內(nèi)鏡鏡檢，已診斷的突變攜帶者應(yīng)縮短到每年一次（強烈推薦，中等內(nèi)鏡檢查證據(jù)，低質(zhì)量起始年齡和年度監(jiān)視證據(jù)）；（2）內(nèi)鏡技術(shù)無法解決的 LS 相關(guān)結(jié)腸癌、結(jié)腸高級別瘤變可采取回直腸吻合的結(jié)腸切除術(shù)，接受常規(guī)術(shù)后監(jiān)視且不適合全結(jié)腸切除的患者可接受部分結(jié)腸切除。（有限推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）；（3）40-50 歲已育子女且攜帶 LS 突變的女性建議行子宮伴雙側(cè)卵巢全切術(shù)。（有限推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（4）30-35 歲開始手術(shù)前或推遲手術(shù)的 LS 高風險及受影響的女性應(yīng)當每年接受子宮內(nèi)膜活檢和經(jīng)**超聲的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的篩查。（有限推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（5）30-35 歲的 LS 高風險及受影響患者應(yīng)當接受基本的上消化道（EGD）鏡檢及胃活檢以篩查胃和十二指腸癌，同時如果有幽門螺桿菌感染及時治療。持續(xù)監(jiān)測的數(shù)據(jù)不足，但有胃十二指腸癌家族史的患者推薦采取 3——5 年為合適監(jiān)測周期。（有限推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（6）除非有特殊癌癥家族史否則基于人群的對泌尿系統(tǒng)、胰腺、前列腺和乳腺的癌癥篩查不做推薦（有限推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（7）雖然有證據(jù)支持日常服用阿司匹林能降低 LS 患者結(jié)直腸和結(jié)腸外癌癥風險，但目前的證據(jù)還不支持把它作為標準應(yīng)用的推薦。（有限推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）。

    2、腺瘤型息肉病

    家族腺瘤型息肉病（FAP）/MUTYH 相關(guān)息肉?。∕AP）/ 衰減型息肉病（AFAP）：

    （1）典型腺瘤型息肉病高風險患者應(yīng)當從青春期開始每年行結(jié)腸鏡和軟性乙狀結(jié)腸鏡鏡檢篩查結(jié)直腸癌。AFAP 和 MAP 患者家庭的成員應(yīng)接受結(jié)腸鏡檢。（強烈推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）；（2）FAP、AFAP、MAP 患者需要立即行結(jié)腸切除的絕對指針：已明確的或懷疑癌癥的或伴隨明顯癥狀的患者。手術(shù)相對指針：存在數(shù)個大于 6MM 腺瘤，存在不能依靠手術(shù)切除的大量小息肉。（強烈推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（3）25-30 歲開始胃鏡篩查胃癌和近段小腸癌，監(jiān)測周期依賴十二指腸息肉的 Spigelman 分期：0 期 4 年，I 期 2-3 年，II 期 1-3 年，III 期 6——12 個月，IV 期手術(shù)評估。胃的監(jiān)測應(yīng)涵蓋隨機胃底活檢，胃底腺的低度不典型增生較常見，對于高度不典型增生和癌則應(yīng)當手術(shù)。（強烈推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（4）FAP、MAP、AFAP 高風險患者推薦每年一次的甲狀腺超聲檢查。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（5）小于 7 歲的患兒推薦一年兩次甲胎蛋白和超聲檢查。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（6）術(shù)后監(jiān)測包括每年一次的直腸和回場袋鏡檢和每兩年一次的回腸造口術(shù)后檢查。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）。

    3、錯構(gòu)瘤息肉綜合征

    家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病（PJ 綜合征）：

    PJS 高風險者的監(jiān)測應(yīng)涵蓋結(jié)腸、胃、小腸、胰腺、乳腺、卵巢、子宮、宮頸和睪丸癌。盡管患肺癌的風險增加，但對其特別篩查未做推薦，伴有吸煙者可考慮每年照一次胸片或胸部 CT.（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

    幼年**肉綜合征（JPS）：

    （1）JPS 高風險者的胃腸道監(jiān)測項目應(yīng)當包括結(jié)腸、胃、小腸癌篩查。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（2）患者若出現(xiàn)息肉相關(guān)癥狀或息肉不能在內(nèi)鏡下切除時可考慮結(jié)腸切除加回直腸吻合術(shù)或者結(jié)腸切除術(shù)加回腸 - **貯袋吻合術(shù)。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（3）SMAD4 攜帶者應(yīng)該考慮心血管檢查和遺傳性毛細血管擴張癥的相關(guān)檢查。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）。

    Cowden 綜合征（PTEN 錯構(gòu)瘤綜合征）：

    Cowden 綜合征高風險患者的監(jiān)測內(nèi)容應(yīng)包括結(jié)腸、胃、小腸、甲狀腺、乳腺、子宮、腎腫瘤和皮膚黑素瘤的篩查。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）鋸齒狀 / 增生狀息肉綜合征：

    （1）鋸齒狀息肉綜合征患者應(yīng)當每 1——3 年結(jié)腸鏡下清掃一遍大于 5mm 息肉。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）（2）SPS 手術(shù)指針為無法控制的鋸齒狀息肉生長和癌生長。考慮到非同時性腫瘤發(fā)生風險我們可合理采取結(jié)腸切除加回直腸吻合術(shù)。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）（3）目前無證據(jù)支持 SPS 患者腸外腫瘤監(jiān)測。是否對家庭成員篩查需要更多證據(jù)，且需強調(diào)基于每個家庭成員基礎(chǔ)性評估之后進行個體化選擇。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）4、遺傳性胰腺癌

    （1）伴隨胰腺癌基因易感性的個體的監(jiān)測應(yīng)當是經(jīng)驗為主、多學科視角、基于研究條件的。應(yīng)當從遺傳綜合征相關(guān)或有胰腺癌高危人群（PJ、遺傳性胰腺炎、FAMMM）或家族性胰腺癌家族中一級親屬患胰腺癌的人群中識別出此類患者。

    由于 BRCA1 、BRCA2、PALB2、ATM 和 LS 家庭與胰腺癌之間更低的相關(guān)風險性，監(jiān)測范圍應(yīng)該限制在受胰腺癌影響的一、二級親屬以內(nèi)。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（2）胰腺癌監(jiān)測應(yīng)從 50 歲開始或比家族中最早發(fā)病年齡早 10 年開始每年定期胰腺 MRI 和超聲內(nèi)鏡檢查。PJS 患者則應(yīng)從 35 歲開始。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（3）由于相較散發(fā)患者而言遺傳性胰腺癌患者的胰腺囊腫癌變風險是增加的，所以有遺傳性胰腺癌傾向的家庭內(nèi)部高風險個體的監(jiān)測中對胰腺囊腫的識別需要強調(diào)基于豐富經(jīng)驗性的評估。決定何時胰腺手術(shù)十分困難并且最好在多學科評估后盡量個體化。（有條件的推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

    5、遺傳性胃癌

    遺傳性彌散性胃癌：

    遺傳性彌散性胃癌患者的管理包括：20 歲后預防性胃切除（大于 80 歲時患病風險的 80%）；女性患者乳腺癌的檢測應(yīng)從 35 歲起每年行** X 線片和乳腺 MRI 和每 6 個月一次**觸診；家庭成員從 40 歲開始接受篩查結(jié)腸癌性質(zhì)的結(jié)腸鏡檢。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

    指南最后強調(diào)，對于遺傳性消化系統(tǒng)腫瘤綜合征患者，基因檢測中知情同意方面需要注意倫理問題，以及對于這部分遺傳性致病基因的攜帶者和患者們應(yīng)當在對他們的管理、監(jiān)測和治療中貫徹個體化原則。