急性移植物抗宿主?。╝GVHD)是發(fā)生在異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT)后的一種特異的免疫現(xiàn)象，是移植物組織中的免疫活性細(xì)胞與組織抗原不相容的受者組織之間的反應(yīng)。

    即便是人類白細(xì)胞抗原（HLA)完全匹配的親緣供者移植，且受者接受嚴(yán)格的免疫抑制預(yù)防，仍有30%——60%的患者移植后有發(fā)生aGVHD的風(fēng)險(xiǎn)，因移植種類不同有明顯臨床征象的Ⅱ-Ⅳ度aGVHD的發(fā)病率在10%——80%，平均40%，一般發(fā)生于移植后20——40d內(nèi)，且發(fā)生時(shí)間越早越容易進(jìn)展為重度aGVHD。

    aGVHD主要累及皮膚（皮疹或皮炎）、肝臟（肝炎或黃疸）和胃腸道（腹痛或腹瀉）。目前對(duì)于aGVHD的診斷世界上多采用西雅圖診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    1 aGVHD的發(fā)病機(jī)制

    感染、前期放化療、移植前預(yù)處理及基礎(chǔ)疾病等危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致宿主細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子失調(diào)，上調(diào)白細(xì)胞黏附分子和主要組織相容性復(fù)合物抗原（MHC)在靶組織的表達(dá)，并接受來(lái)自受者和（或）供者的抗原提呈細(xì)胞（APC)提呈，從而促進(jìn)供者T細(xì)胞對(duì)宿主MHC和次要組織相容性抗原（MIH)的識(shí)別。

    MHCD類抗原（HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ)**CD4[T細(xì)胞，誘發(fā)針對(duì)MHCn差異的GVHD;而MHCI類抗原(HLA-A、HLA-B、HLA-C)可**CD8[T細(xì)胞，誘發(fā)針對(duì)MHCI差異的移植物抗宿主?。℅VHD)。

    此外，宿主APC也通過(guò)B7/CD28途徑提供共**信號(hào)，抗原提呈導(dǎo)致T細(xì)胞活化為T輔助細(xì)胞，分泌白細(xì)胞介素-2(IL-2)和干擾素7，促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)一步活化、增殖、分化為毒性T細(xì)胞，同時(shí)激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），從而激發(fā)aGVHD。

    這些也佐證了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”學(xué)說(shuō)，為后期開展以細(xì)胞因子為主的靶向治療提供了科學(xué)依據(jù)?；罨腡細(xì)胞高表達(dá)死亡受體FaS配體（FasL)，參與啟動(dòng)caspase途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，穿孔素-粒酶、CTL及NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)則直接殺傷靶細(xì)胞，巨噬細(xì)胞對(duì)組織、器官有損害作用，最終引起宿主靶器官和全身反應(yīng)。

    綜合以上機(jī)制，可將aGVHD的發(fā)生分為連續(xù)的3個(gè)階段，即APC活化;供者T細(xì)胞的活化、增殖、分化和遷移;靶器官的損傷。

    2 aGVHD的病理改變及臨床表現(xiàn)

    aGVHD是一個(gè)臨床病理綜合征，可累及一個(gè)或多個(gè)器官，典型臨床表現(xiàn)一般出現(xiàn)在清髓性allo-HSCT后20——40d內(nèi)，或在減低強(qiáng)度預(yù)處理后更遲時(shí)間內(nèi)。

    莫曉東等分析300例接受allo-HSCT的患者，其中158例發(fā)生aGVHD，單純皮膚受損占58.2%，單純胃腸道受累占14.6%，單純肝臟受累占2.5%，皮膚和肝臟同時(shí)受累占3.2%，皮膚和胃腸道同時(shí)受累占17.7%，皮膚、胃腸道和肝臟三者同時(shí)受累占2.5%。

    其中手掌、腳底皮膚斑丘疹往往成為先發(fā)征象。肝臟病變表現(xiàn)為膽汁淤積性肝炎，可以出現(xiàn)黃疸，而轉(zhuǎn)氨酶的變化沒有特異性，肝臟aGVHD很難與藥物性、感染性肝炎及肝靜脈閉塞?。╒0D)鑒別，前兩類可找到具體病因，而VOD發(fā)生于移植后早期（35——40d)，特征為黃疸、肝大、水鈉潴留、血清纖維蛋白原活化抑制物（PAI-1)水平增高。

    胃腸道aGVHD多數(shù)于皮膚發(fā)病后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，也可在無(wú)皮膚及肝臟受累時(shí)單獨(dú)出現(xiàn)，癥狀重，缺乏特異性，起病常表現(xiàn)為惡心、嘔吐和綠色水樣便，腹瀉量與腸道累及程度呈正相關(guān)，嚴(yán)重者伴有劇烈腹痛、鮮血便;早期診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、糞便常規(guī)、糞便培養(yǎng)、細(xì)菌及真菌鏡檢及巨細(xì)胞病毒(CMV)DNA檢查，其中結(jié)腸鏡及病理檢查是早期診斷腸道GVHD的金標(biāo)準(zhǔn)，但GVHD早期腸道病理改變易于CMV感染混淆，且兩者容易伴發(fā)，因此有必要采用針對(duì)CMV早期感染的治療加以區(qū)分。

    目前有部分學(xué)者提出肺可能成為潛在累及器官，40%——60%的患者在allo-HSCT后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，而其中10%——40%因肺部并發(fā)癥死亡，尤其是被廣大學(xué)者公認(rèn)的特發(fā)性肺炎綜合征（IPS)約占3%——15%，IPS的組織病理學(xué)包括伴隨透明膜的彌漫性肺泡損傷、淋巴細(xì)胞性支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（B00P)等，最常見的仍為間質(zhì)性肺炎（IP)，一項(xiàng)研究曾采用小鼠作為模型發(fā)現(xiàn)aGVHD為IPS的基礎(chǔ)病因。

    近年來(lái)不少學(xué)者采用針對(duì)aGVHD發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子的變化情況來(lái)輔助診斷，并評(píng)估aGVHD的嚴(yán)重程度和預(yù)后。

    羅成偉等回顧性分析了2001年7月至2010年3月在廣東省人民醫(yī)院接受allo-HSCT且資料齊全的161例患者外周血嗜酸細(xì)胞的變化，發(fā)現(xiàn)allo-HSCT后發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞增高的患者發(fā)生嚴(yán)重aGVHD的比例下降，從而提高了患者的總體生存率。

    3 aGVHD的治療

    早期研究證實(shí)，allc-HSCT后未及時(shí)予aGVHD的預(yù)防，其發(fā)生率可達(dá)100%。針對(duì)allo-HSCT后發(fā)生aGVHD的高?；颊?，如HLA不相合供者、無(wú)關(guān)供者、減低強(qiáng)度預(yù)處理移植的受者、高齡患者、發(fā)生感染患者等，目前仍公認(rèn)為采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合短療程糖皮質(zhì)激素或甲氨蝶呤作為最常用的方案。

    GVHD的初始治療反應(yīng)是判斷GVHD預(yù)后的最重要指標(biāo)，I度aGVHD無(wú)需治療；Ⅱ度有全身反應(yīng)的aGVHD視病情嚴(yán)重程度酌情治療；Ⅲ-Ⅳ的aGVHD患者應(yīng)盡早接受干預(yù)治療。

    3.1 aGVHD的一線治療

    糖皮質(zhì)激素仍為目前aGVHD的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物。Ⅳ度aGVHD治療的起始劑量為甲潑尼龍（MP)每天2mg/kg或其他等效激素，單藥激素治療的有效率為50%，更高劑量的激素不宜用于一線治療，MacMillan等對(duì)比了94例Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者應(yīng)用MP低劑量（每天2mg/kg)和高劑量(每天10mg/kg)，結(jié)果兩組之間的療效及移植相關(guān)死亡率均無(wú)差異，且對(duì)于低劑量早期治療aGVHD無(wú)效者增加MP劑量并不能阻止aGVHD進(jìn)展，應(yīng)選擇其他免疫抑制治療方案。

    MP起始治療7——14d，在獲得完全治療反應(yīng)后緩慢減量，每周不超過(guò)10%，治療過(guò)程中可根據(jù)患者耐受性及不良反應(yīng)相應(yīng)調(diào)整。

    aGVHD的轉(zhuǎn)歸和初始治療反應(yīng)相關(guān)，對(duì)初始治療的療效是預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素，治療早期反應(yīng)被認(rèn)為是預(yù)后良好的證據(jù)，通常皮膚受累者反應(yīng)迅速，但對(duì)于胃腸和肝臟受累者療效欠佳。

    一項(xiàng)針對(duì)129例胃腸型aGVHD的研究發(fā)現(xiàn)，全身使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合局部用藥有助于增加MP療效、降低后期死亡率且不會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，此類研究尚需更多臨床研究證實(shí)。

    另外，還有研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤每次10mg聯(lián)合小劑量甲潑尼龍(0.5mg)治療aGVHD具有較好的療效和安全性，從而增加了aGVHD的選擇方案，并提供了一種全新安全有效的治療方案。

    3.2 aGVHD的二線治療

    對(duì)于aGVHD初始一線治療出現(xiàn)下列情況者，被認(rèn)為是治療無(wú)效:治療3d病情仍進(jìn)展，治療7d病情無(wú)改善，治療14d病情未完全緩解。此類患者接受二線挽救治療。

    3.2.1 T淋巴細(xì)胞靶向生物制劑

    3.2.1.1 抗胸腺球蛋白（ATG)

    ATG是較早應(yīng)用于激素耐藥aGVHD的二線藥物，有效率為30%——54%，但存在較多不良反應(yīng)，如低血壓、血小板減少、過(guò)敏反應(yīng)、移植后淋巴增殖性疾病及增加感染風(fēng)險(xiǎn)等。

    Khoury等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GVHD發(fā)生后使用ATG并不能降低GVHD率，原因有GVHD進(jìn)展、感染、呼吸窘迫綜合征、疾病復(fù)發(fā)，分別占90%、74%、15%、11%，其中只有10%的,患者病變局限于皮膚而得以長(zhǎng)期生存。

    但也有學(xué)者認(rèn)為移植前予ATG可有效預(yù)防aGVHD，降低aGVHD的嚴(yán)重程度，降低移植相關(guān)死亡率，但由于病例數(shù)偏少，于ATG是否優(yōu)先用于激素耐藥的aGVHD患者，仍需要進(jìn)一步探討。

    3.2.1.2 抗T淋巴細(xì)胞單克隆抗體、

    單克隆抗體如IL-2R抗體、CD52抗體、CD3抗體、TNF-a抗體等的I——n期臨床試驗(yàn)顯示了一定的療效，但還需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

    人源化IL-2R抗體亞型（抗CD25抗體），可競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-2與其受體結(jié)合，針對(duì)aGVHD臨床完全緩解率為10%——65%，總有效率可達(dá)71%——82%，Miano等的一項(xiàng)研究證實(shí)了該藥的有效性，并提出在皮膚及腸道輕度aGVHD的治療中，同樣具有較高的使用價(jià)值。

    阿侖珠單抗(抗CD52單抗）可同時(shí)清除供者及受者的B淋巴細(xì)胞，Gomez-Almaguer等給18例患者皮下注射該藥10mg/d，連用5d，4周后15例患者得到緩解，其中6例達(dá)到完全緩解。

    有資料表明使用阿侖珠單抗后EB病毒復(fù)燃及移植后淋巴增殖性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，且患者耐受性較好，但劑量依賴性的CMV復(fù)燃及其他感染的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。

    單克隆的鼠類抗CD3抗體能促使活化T細(xì)胞凋亡，但由于臨床上發(fā)生移植后淋巴增殖性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高而限制了它的廣泛應(yīng)用。

    抗TNF-a單抗（依那西普）通過(guò)阻斷TNF-a與其受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮效應(yīng)，Couriel等觀察到21例激素耐藥的aGVHD對(duì)抗TNF-a單抗治療反應(yīng)率60%，且多數(shù)為完全反應(yīng)。

    周立群和來(lái)曉渝通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甲潑尼龍每天2mg/kg治療aGVHD，72h內(nèi)開始加用抗TNF-a單抗（0.4mg/kg每周2次），可使絕大部分患者得到完全緩解。

    在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究中，西雅圖學(xué)者從95例激素耐藥的aGVHD患者中發(fā)現(xiàn)了抗CD147抗體(ABX-CBL)，它能識(shí)別活化T或B細(xì)胞表面的CD147分子，從而清除該類細(xì)胞。后期有報(bào)道ABX-CBL與ATG緩解率及180d生存率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于其臨床實(shí)用性尚需更多病例證實(shí)。

    房秋菊等檢測(cè)了20例患者allo-HSCT前后外周血中IL-4、IL-21的濃度，發(fā)現(xiàn)前者在aGVHD的發(fā)病中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，后者則為正向作用，設(shè)想在aGVHD的早期治療中，尋找抑制IL-21的靶點(diǎn)藥物，似乎對(duì)aGVHD的治療有不可低估的臨床價(jià)值。

    3.2.2 化學(xué)治療藥物

    3.2.2.1噴司他丁

    噴司他丁是一種核苷類似物，可抑制腺苷脫氨酶，是T細(xì)胞的細(xì)胞毒制劑，該藥最大耐受量為1.5mg/m2，其治療aGVHD緩解率較高，可達(dá)63%。Foss用該藥治療22例激素治療無(wú)效的aGVHD患者，14例獲得完全緩解，以皮膚型aGVHD的療效最好，其次為腸道型和肝臟型，但患者的1年生存率僅為26%。

    3.2.2.2 麥考酚酸酯（MMF)

    MMF可抑制鳥苷三磷酸嘌呤合成，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖。MMF治療aGVHD的緩解率約65%。Alousi等進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，將抗TNF-a單抗、MMF、地尼白細(xì)胞介素-2與噴司他丁分別與激素合用來(lái)治療aGVHD，從效率、毒性、反應(yīng)性、生存、GVHD的發(fā)生率及感染等多方面分析表明，MMF與激素合用效果最佳，但具體劑量尚需進(jìn)一步臨床研究。

    3.2.2.3 西羅莫司

    西羅莫司是一種鏈球菌屬產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強(qiáng)的免疫抑制活性，可通過(guò)調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白質(zhì)合成來(lái)抑制細(xì)胞免疫。已證實(shí)將西羅莫司的濃度控制在3——12ng/ml，可以增加患者的耐受性。

    Le Blanc等的一項(xiàng)小樣本病例研究，將21例患者體內(nèi)西羅莫司的血藥谷濃度維持在17——25ng/ml，其中12例對(duì)西羅莫司產(chǎn)生反應(yīng)，5例達(dá)到完全緩解，7例部分緩解。該藥作為二線治療藥物，如何通過(guò)劑量調(diào)控達(dá)到預(yù)期治療效果，目前尚無(wú)定論。

    3.2.3 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC)

    MSC是一種具有自我更新及多向分化能力的干細(xì)胞，同時(shí)具有HSC歸巢及免疫調(diào)節(jié)作用，抑制T細(xì)胞增殖，體外培養(yǎng)的MSC通過(guò)靜脈輸入體內(nèi)，在促進(jìn)造血干細(xì)胞植活的同時(shí)，也降低了aGVHD的發(fā)生率。

    人臍血中也存在大量的MSC，與骨髓中的相比，臍血來(lái)源廣泛、取材方便、相對(duì)清潔、生物性能穩(wěn)定、不表達(dá)MHCE類分子、低表達(dá)MHCI類分子、免疫原性更低。

    Ringden等將單倍體相合供者的hMSC移植給aGVHD患者可以提高aGVHD的緩解率。MSC促進(jìn)植人的效果與共移植時(shí)MSC和HSC的比例有關(guān)，最合適的比例為（8——16)：1，大劑量的MSC反而會(huì)降低植人的效率。

    李振宇等以小鼠為移植模型，采用MSC和臍血單個(gè)核細(xì)胞的比例為10：1，結(jié)果顯示相對(duì)高劑量的MSC和低劑量的臍血同時(shí)移植，能夠明顯縮短植人和造血恢復(fù)時(shí)間。

    關(guān)于輸注hMSC治療難治性aGVHD時(shí)回輸細(xì)胞的數(shù)量及與HSC比例、時(shí)機(jī)等均有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室及臨床研究加以明確。

    3.2.4 Foxp3+CD4gCD25g調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

    該類細(xì)胞作為一個(gè)具有***功能的T細(xì)胞亞群具有自身免疫防御作用，可以保持T細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其作用機(jī)制可能與其細(xì)胞表面的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4和糖皮激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子家族相關(guān)基因的表達(dá)密切相關(guān)。

    Stanzani等測(cè)定了60例行HLA相合異基因骨髓移植后患者體內(nèi)聯(lián)合表達(dá)CD25+的CD4+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量，并調(diào)查了所有患者GVHD的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)移植了僅含少量CD4+CD25+和CD8+CD25gT細(xì)胞的受者很少發(fā)生aGVHD。這些數(shù)據(jù)表明，受者體內(nèi)CD4+CD25+T細(xì)胞的增殖與其GVHD發(fā)生率呈正相關(guān)。

    Zeiser等認(rèn)為該類細(xì)胞與免疫抑制劑雷帕霉素合用后，可以減少異體反應(yīng)性T細(xì)胞增殖從而降低aGVHD所致的死亡率，而且兩者協(xié)同作用的擴(kuò)大是與Foxp3+表達(dá)增加平行的。該類細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為aGVHD的臨床治療提供了新思路。

    3.2.5 體外光波療法（ECP)

    ECP是基于白細(xì)胞去除的免疫調(diào)節(jié)方法，用于治療aGVHD并沒有多中心隨機(jī)研究的結(jié)果，只有單獨(dú)幾個(gè)中心報(bào)道用ECP治療Ⅱ-Ⅲ度的aGVHD有較好療效。

    Perfetti等用回顧性分析的方法對(duì)23例激素耐藥的aGVHD患者用ECP治療后的情況做了總結(jié)，其中52%達(dá)到完全緩解，48%達(dá)長(zhǎng)期生存。因此對(duì)于免疫抑制等方法治療效果不佳的患者也可考慮用ECP。

    3.2.6 羽扇豆醇

    羽扇豆醇是一種廣泛存在于植物中的五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物。梁勇等1351采用減弱強(qiáng)度的預(yù)處理方式建立aGVHD小鼠模型，隨機(jī)分為三組，分別給予羽扇豆醇1mg/只（高劑量）、0.5mg/只（中劑量）和0.25mg/只（低劑量），結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量羽扇豆醇可顯著延長(zhǎng)aGVHD小鼠生存時(shí)間，有效減輕aGVHD病理?yè)p害程度;結(jié)合前期體外研究結(jié)果，羽扇豆醇可抑制未成熟樹突狀細(xì)胞的成熟，繼而抑制異基因T淋巴細(xì)胞增。

    3.2.7 新靶向藥物

    目前隨著對(duì)NK/T細(xì)胞功能及機(jī)制的深入研究，有可能通過(guò)調(diào)控移植后患者NK/T細(xì)胞水平來(lái)預(yù)防和控制aGVHD的發(fā)生。王靜等從aGVHD患者中發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子可能在aGVHD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可以從中尋找該相關(guān)因子的靶點(diǎn)藥物。

    4 小結(jié)

    近年來(lái)，盡管國(guó)內(nèi)外對(duì)aGVHD發(fā)病機(jī)制、病理改變及臨床表現(xiàn)的了解不斷深入，新的治療方法也不斷涌現(xiàn)，但針對(duì)該病的治療方案卻令人不盡滿意。

    激素作為治療aGVHD的一線方案，臨床上仍廣泛使用，對(duì)于激素耐藥的難治性aGVHD卻顯得格外棘手，人們嘗試激素聯(lián)合T淋巴細(xì)胞靶向制劑、化療藥物、MSC、ECP及其他新興藥物等的治療，發(fā)現(xiàn)并沒有明顯延長(zhǎng)患者的長(zhǎng)期生存，且出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)又為治療帶來(lái)難題。

    因此，在今后的臨床工作中，尚需積極探索并改良目前治療激素耐藥aGVHD的方法，以期提高aGVHD患者的生存率，從而增加allo-HSCT的有效性和實(shí)用性。