2010年中國卒中一級預(yù)防指南[1]指出：在所有心腦血管病危險因素中，高血壓是腦卒中最重要的***危險因素。同時2010年高血壓防止指南[2]中也指出：腦卒中是高血壓主要的并發(fā)癥。目前，我國高血壓的現(xiàn)狀仍然是患病率高，知曉率低、治療率和控制率低。因此，加強(qiáng)對高血壓患者的管理對于腦卒中的一級預(yù)防具有非常重要的意義。對于卒中一級預(yù)防，很多文獻(xiàn)中討論了不同的藥物干預(yù)，其中包括“藥物組合”策略。“藥物組合”這一策略的提出對于降低卒中風(fēng)險因素?zé)o疑是一種新理念。本文就高血壓患者卒中一級預(yù)防藥物組合策略的發(fā)展及前景作一綜述。

一、卒中一級預(yù)防的重要性

    近年來，腦血管病的診療技術(shù)已有很大進(jìn)步，很大程度上改善了患者的預(yù)后，但絕大部分卒中患者的病理生理過程無法逆轉(zhuǎn)。因此，減少卒中疾病負(fù)擔(dān)的最佳途徑還是預(yù)防，特別強(qiáng)調(diào)一級預(yù)防的重要地位，即針對卒中的危險因素積極地進(jìn)行早期干預(yù)預(yù)防，減少卒中的發(fā)生。

     卒中的一級預(yù)防有兩種方法，包括公共健康教育以及卒中風(fēng)險因素的預(yù)防和治療。公共健康教育主要包括健康飲食、戒煙、鍛煉等生活方式的改善。卒中的風(fēng)險因素包括高血壓、冠心病、代謝性疾病等。其中，高血壓病是腦卒中最重要的***危險因素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，世界范圍內(nèi)與我國分別約54％、70％的腦卒中歸因于高血壓[3]。估計(jì)目前我國高血壓患者至少有2億，其中約有1.3億高血壓患者并不知道自己患有高血壓，在已知自己患有高血壓的人群中，也有約3千萬患者沒有進(jìn)行降壓治療；在接受降壓治療的患者中，有75％的患者血壓沒有達(dá)到目標(biāo)水平[2]。腦卒中高發(fā)病、高致殘，中國每年有新發(fā)腦卒中患者約200萬人[4]，但卒中風(fēng)險的預(yù)防至今仍然是一個挑戰(zhàn)，有關(guān)卒中一級預(yù)防的研究仍在不斷地進(jìn)行，對于卒中高危人群甚至所有的人來說“藥物組合”代表的是一種降低卒中及心血管疾病風(fēng)險因素的新型方法，為卒中的一級預(yù)防帶來了新的希望。

    來自美國的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)證實(shí)，從1996年至2006年的10年間，美國的卒中死亡率下降了33.5％，因卒中而死亡的實(shí)際人數(shù)下降了18.4％[5]，而卒中死亡率的下降主要?dú)w因于有效的高血壓卒中一級預(yù)防“藥物組合策略”（polypill strategy）的實(shí)施。

二、藥物組合的來由及作用

    基于對人群中危險因素分布規(guī)律、隨機(jī)對照試驗(yàn)系統(tǒng)評價結(jié)果、病例對照研究及隊(duì)列研究結(jié)論的綜合分析。1993年Nicholas Wald和Malcolm Law針對年齡大于55歲和患有心血管疾病的人群提出全新的心血管疾病一級預(yù)防策略——藥物組合策略[6]。2001年，在WHO及Wellcome Trust會議上也提出“聯(lián)合藥物”預(yù)防心血管疾病[7]，其主要推動作用是“一個簡單的藥物的使用不僅可以鼓勵患者堅(jiān)持服藥，提高患者的依從性，還可以減少藥物的成本”。這種固定劑量的聯(lián)合藥物包括阿司匹林片、他汀以及兩種降壓藥。2002年，在World Health Report上也提到了“聯(lián)合藥物”的成本效益以及對于公共健康的影響[8]。Wald[6]最初建議這種藥物組合3種降壓藥（藥物劑量為常規(guī)劑量的一半）、小劑量他汀、小劑量阿司匹林、葉酸。并推薦不管是否有卒中危險因素，只要年齡≥55歲以及患有心血管疾病的患者都應(yīng)服用，得出這種藥物組合可以減少88％（95％CI 84％～91％)的缺血性心臟病事件及80％（95％CI 71％～87％)的腦卒中的發(fā)生。

    “藥物組合”的治療原則是通過降低LDL-C（例如，服用他汀類藥物）、血壓（例如，服用ACEI、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑）和血清同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）（葉酸），減少血小板聚集（阿司匹林）[9]，從而達(dá)到對心血管疾病的一級預(yù)防。當(dāng)然，還需要一個簡單而有效的方法來篩選出哪一類人群需要接受“藥物組合”治療。然而，必須承認(rèn)的是，推薦的“藥物組合”策略沒有明確的風(fēng)險因素“閾值”[9]，高于這個閾值就需要接受治療，相反就不必要治療。但是，研究發(fā)現(xiàn)，“藥物組合”對于降低心血管疾病高危人群的風(fēng)險因素是有益的，不管是何種原因引起的高危。換句話說，治療不僅限于高血壓和高脂血癥患者。

    流行病學(xué)調(diào)查顯示，在隨機(jī)試驗(yàn)中，除了葉酸，其余所有的成分都可以減少心血管疾病及卒中的風(fēng)險。因此，葉酸可能對于卒中的預(yù)防是無效的。但這可能與入選的試驗(yàn)人群有關(guān)，之前的結(jié)果多來自歐美研究，與葉酸明顯缺乏的我國人群不同，而葉酸對于降低Hcy最為有效。在我國，有60～75％的高血壓患者合并有Hcy升高（Hcy＞10 mmol/L）（稱為H型高血壓），剛剛揭盲的中國腦卒中一級預(yù)防研究（China Stroke Primary Prevention Trial, CSPPT）研究納入15,000例無明確心腦血管疾病的高血壓患者，將其隨機(jī)分入依那普利治療組和依那普利葉酸治療組，隨訪5年，以腦卒中作為研究觀察的主要終點(diǎn)事件，初步分析數(shù)據(jù)樂觀，CSPPT研究將為在低葉酸地區(qū)的隨機(jī)隊(duì)列證據(jù)提供有力的補(bǔ)充，更將為我國人群補(bǔ)充葉酸降低Hcy是否預(yù)防腦卒中提供具有決定意義的答案。

 三、藥物組合的進(jìn)展

    “藥物組合”并非僅僅是一個假設(shè)，對于“藥物組合”減少卒中風(fēng)險的研究仍在不斷的進(jìn)行中。TIPS[10]（the Indian polycap study）是一項(xiàng)包含2053例受試者的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)。該人群平均年齡54歲，血壓135/86 mm Hg，LDL-C 3.0 mmol/L。研究發(fā)現(xiàn)，這種“藥物組合”（阿司匹林100 mg、辛伐他汀20 mg、氫**12.5 mg、雷米普利5 mg和阿替洛爾50 mg）可降低平均收縮壓7.4 mm Hg、LDL-C 0.7 mmol/L，同時降低42％的腦卒中發(fā)生風(fēng)險。TIPS研究傳遞給人們的信息首先是這種“藥物組合”用于健康人群是安全的；此外，這項(xiàng)試驗(yàn)還不僅是對安全性及有效性的研究，更是對依從性和耐受性的研究。如果患者不能耐受其中任何一種成分（例如ACEI類降壓藥物，大約有1/10患者會出現(xiàn)咳嗽）都將導(dǎo)致治療的終止。

    隨后的一項(xiàng)國際性的隨機(jī)對照試驗(yàn)[11]，納入了分別來自7個國家的378例受試者，其中包括澳大利亞（n＝21）、巴西（n＝8）、印度（n＝109）、荷蘭（n＝102）、新西蘭（n＝12）、英國（n＝113）以及美國（n＝13），這類人群平均血壓134/81 mm Hg，LDL-C 3.7 mmol/L，5年心血管疾病發(fā)生風(fēng)險為7.5％（根據(jù)Framingham風(fēng)險評分）。其中“藥物組合”中包含了4種藥物：阿司匹林75 mg、賴諾普利10 mg、氫**12.5 mg、辛伐他汀20 mg。研究結(jié)果顯示“藥物組合”治療組收縮壓下降9.9 mm Hg，LDL-C下降了0.8 mmol/L。經(jīng)系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，約1/20受試者因副作用而必須終止進(jìn)行試驗(yàn)，1/8受試者會產(chǎn)生輕微副作用但并不需要終止試驗(yàn)的進(jìn)行，盡管最終對于降低卒中及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險較預(yù)期的結(jié)果要稍差一些，但“藥物組合”對于高危人群仍然是獲益的。

    David認(rèn)為這種“藥組合物”不僅僅只是一種藥物，它更是預(yù)防心血管疾病和腦卒中發(fā)生的一種策略。他認(rèn)為所有的卒中及心臟病發(fā)作的高危人群均應(yīng)接受治療。阿司匹林作為卒中和心血管疾病的二級預(yù)防用藥是有效的，但作為高血壓卒中的一級預(yù)防用藥效果并不明顯，反而會明顯增加出血風(fēng)險[12]，因此，考慮到獲益－風(fēng)險比，Ｗald博士認(rèn)為阿司匹林不應(yīng)作為高血壓卒中藥物組合一級預(yù)防用藥[13]。2012年David[14]與其同事在PLoS ONE上發(fā)表了一篇文章，對86例50歲及以上的受試者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，分兩個階段，服用藥物階段和安慰劑階段。其中43例受試者先給予“組合藥物”（氨氯地平2.5 mg，纈沙坦25 mg，氫**12.5 mg，辛伐他汀40 mg）每晚1次，另43例先給予安慰劑每晚1次，為期分別12周。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，給予“藥物組合”的受試者平均收縮壓下降17.9 mm Hg，LDL-C下降1.4 mmol/L，分別為下降了12％、39％。

    藥物組合策略不同于個體化預(yù)防止療方法，并不將血脂及血壓水平作為評判是否接受預(yù)防止療的標(biāo)準(zhǔn)。原因是幾乎所有的成年人都有腦卒中的高危因素。幾乎95％的卒中及心血管疾病都發(fā)生在50歲以后。因此，Wald認(rèn)為[14]，年齡可作為最簡單最有力的一個危險因素，年齡在50歲及以上的人群，不管是否患有心血管疾病都應(yīng)接受治療。

四、前景與挑戰(zhàn)

    這種“藥物組合”策略對于高血壓患者卒中的一級預(yù)防似乎很有前景，但為何到目前沒有得到廣泛的實(shí)施？任何新的藥物組合在用于臨床之前，都需要大量的大型臨床研究來評估它的安全性、可行性、藥代動力學(xué)以及其藥效等。荷蘭的一項(xiàng)有關(guān)“藥物組合”的薈萃分析顯示“藥物組合”可預(yù)防很大一部分缺血性心臟病及腦卒中的發(fā)生，但是這種預(yù)防策略的安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)特性、可行性以及可接受性還有待進(jìn)一步的調(diào)查研究[15]。Elley等Meta分析得出，“藥物組合”與安慰劑相比血壓和血脂明顯下降，與安慰劑及單藥相比藥物的副作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但耐受性稍差[16]。但是相比常規(guī)用藥，這種“藥物組合”對于卒中一級預(yù)防的成本要低[17]。Soliman[18]對藥物的可行性和可接受性做了一個開放的平行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入216例受試者，其中203例受試者完成了整個實(shí)驗(yàn)過程。大約90％的患者及86％的臨床醫(yī)師是支持并接受這種“藥物組合”用于心血管疾病及腦卒中一級預(yù)防的。但是，一些初級預(yù)防保健人員對于“藥物組合”的安全性還是持懷疑的態(tài)度，尤其是用于那些非高危人群[19]。也有研究證實(shí)，采用藥物組合控制危險因素可能會改善危險因素的水平，但并不能減少臨床事件發(fā)生。除此之外，健康的生活方式可能仍然是高血壓卒中一級預(yù)防策略組成的最重要組成部分。有研究發(fā)現(xiàn)健康的生活方式（不吸煙，BMI＜25，每天運(yùn)動鍛煉＞30分鐘，適量飲酒及健康飲食）較不良生活方式相比男性缺血性卒中減少80％（RR 0.2; 95％CI 0.1～0.42)，而女性卒中風(fēng)險減少81％（RR 0.19; 95％CI 0.09～0.4)[20]。因此，生活方式干預(yù)可能比藥物治療在減少臨床事件更為有效。

五、總 結(jié)

    卒中作為全球第二大死亡原因[21]，給社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，其一級預(yù)防策略亟待進(jìn)一步提高。這種新型的“藥物組合”策略對于高血壓患者卒中的一級預(yù)防是一種挑戰(zhàn)，更是一個新的希望。它應(yīng)該是一個安全、簡單、有效的治療策略，前期的一些實(shí)驗(yàn)證明了這一策略是可行的[10]，但需要更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)才能證明它的實(shí)用性。同時，這種“藥物組合”的組成成分，藥代動力學(xué)以及藥效學(xué)的評估同樣不可忽視。未來能否用于臨床，為高血壓患者卒中的一級預(yù)防提供一個新的治療策略還需要大量的臨床試驗(yàn)提供進(jìn)一步的臨床證據(jù)。

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