維持治療并不是一個(gè)全新概念，最初來源于結(jié)核病治療經(jīng)驗(yàn)，后續(xù)在白血病治療中得以應(yīng)用。“腫瘤維持治療”是指對(duì)接受若干個(gè)療程聯(lián)合治療后疾病無進(jìn)展患者，為鞏固療效而采取的進(jìn)一步治療。經(jīng)典模式是保留其中一個(gè)藥作為維持治療直至疾病進(jìn)展，另一種方式是換藥維持。

　　隨著研究深入和治療手段的進(jìn)步，2003年世界衛(wèi)生組織提出將惡性腫瘤作為一種慢性疾病，2011年圣安東尼奧國際乳腺大會(huì)也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)晚期乳腺癌的“慢性病”治療理念。因此晚期乳腺癌需轉(zhuǎn)變現(xiàn)有治療策略，將其作為“慢性病”進(jìn)行長期治療和管理，而這也正契合了維持治療的治療策略?？梢哉f，目前人們對(duì)維持治療理念是有共識(shí)的。但是，如何進(jìn)行維持治療，包括患者的選擇、方案的選擇等，還需更多深入的研究。

　　維持治療應(yīng)遵循什么原則？

　　隨著人們對(duì)分子腫瘤學(xué)研究的深入，現(xiàn)在認(rèn)為乳腺癌不再是單一疾病，根據(jù)基因分析或免疫組化的結(jié)果可分為不同亞型，而這些亞型具有不同的生物學(xué)特性，治療策略也不盡相同。2011年，St.Gallen國際乳腺癌會(huì)議專家組達(dá)成共識(shí)，根據(jù)乳腺癌組織雌激素受體、HER2和Ki-67狀態(tài)分為五類：Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型、三陰性型和其他特殊類型。因此，對(duì)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療應(yīng)遵循根據(jù)分子分型予分類治療的原則。

　　☆對(duì)于激素受體陽性的乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療有效后的維持治療雖然無數(shù)據(jù)支持，但已成為臨床專家的經(jīng)驗(yàn)共識(shí)。

　　☆對(duì)于HER2陽性的乳腺癌患者，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療有效后，若出現(xiàn)不能耐受的化療不良反應(yīng)，可采用曲妥珠單抗單藥維持治療。這也是臨床通常采用的做法，且被一些臨床研究證實(shí)行之有效。

　　☆對(duì)于HER2陰性、激素受體陰性或激素受體陽性但內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，首選化療。

　　臨床經(jīng)常發(fā)生的一幕是：一位激素受體陰性、HER2陰性的乳腺癌患者，手術(shù)后若干年出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，此時(shí)醫(yī)生會(huì)告訴她需要接受化療，患者馬上就會(huì)問：“醫(yī)生，我需要進(jìn)行多長時(shí)間的化療？”不同的醫(yī)生對(duì)這個(gè)問題一定有不同答案：有的醫(yī)生回答先接受4~6個(gè)月化療，然后停藥觀察，直至疾病再次進(jìn)展后再治療；有的醫(yī)生認(rèn)為目前無法確定療程，有賴于療效和耐受性。兩種回答哪個(gè)是對(duì)的？

　　基于晚期乳腺癌的“慢性病”和“維持治療”理念，有學(xué)者提出與“慢性病”治療目標(biāo)更為一致的治療模式，取代原有“停止化療，等待復(fù)發(fā)”的治療模式，使用“細(xì)水長流”的治療策略，達(dá)到“延年益壽”的治療目的。此即對(duì)于適合化療的晚期乳腺癌患者，一線化療6~8個(gè)周期治療有效后，采取有效維持治療，延緩復(fù)發(fā)。確立了維持化療的理念后，面臨的問題就是如何選擇維持化療方案。

　　如何制定維持治療方案？

　　蒽環(huán)類藥物  在以蒽環(huán)類藥物為主打藥物的時(shí)代，Coates等研究者就比較了3周期多柔比星+環(huán)磷酰胺（AC）與AC或環(huán)膦酰胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧啶+沷尼松（CMFP）化療至疾病進(jìn)展的療效。研究入組305例患者，長療程治療組疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長于3周期組（6個(gè)月與3個(gè)月），但總生存未獲得優(yōu)勢。令人欣喜的是，長療程治療組患者生活質(zhì)量沒有明顯下降。Muss、Gregory、Ejlertsen等也開展了類似研究，均在采用以蒽環(huán)類為主的化療方案治療6~8個(gè)周期后，隨機(jī)將患者分為延長治療組和停止治療組，結(jié)果顯示延長治療組疾病進(jìn)展時(shí)間滯后。當(dāng)然，延長治療與停止治療相比，化療相關(guān)不良反應(yīng)更明顯。

　　紫杉類藥物、卡培他濱  隨著藥物研發(fā)的進(jìn)步，紫杉類藥物、卡培他濱等抗腫瘤活性更強(qiáng)、毒性相對(duì)更低的藥物更利于長時(shí)間應(yīng)用，其在維持治療中能夠扮演什么樣的角色也有一些研究相繼報(bào)道。

　　GEICAM2001-01研究 評(píng)估聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星用于晚期乳腺癌維持治療的療效。研究者采用多柔比星或表柔比星序貫紫杉醇方案一線治療，而后分為維持治療組和觀察組。結(jié)果顯示，維持治療顯著延長患者中位無進(jìn)展生存（PFS，16.04個(gè)月與9.96個(gè)月）。但是考慮到聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星的給藥途徑、使用難易和價(jià)格等因素，很難在臨床廣泛使用。

　　MANTA1研究 評(píng)估紫杉醇用于晚期乳腺癌維持治療。研究入組459例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，予多柔比星或表柔比星聯(lián)合紫杉醇一線化療6~8個(gè)周期后，隨機(jī)分為紫杉醇維持治療組和觀察組。中期分析顯示，紫杉醇維持治療組和觀察組PFS分別為8個(gè)月、9個(gè)月，表明采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類一線化療后再使用紫杉類維持治療8個(gè)周期未取得PFS和總生存（OS）獲益。以今天的觀點(diǎn)看，MANTA1研究是存在缺陷的。研究采用每3周的紫杉醇給藥，而與紫杉醇每周給藥比較，這不是最佳方式。另外，研究中60%激素受體陽性的乳腺癌患者在化療同時(shí)接受內(nèi)分泌治療，而有證據(jù)顯示化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能降低療效。

　　Meta分析 對(duì)于維持治療更有說服力的證據(jù)來自Gennari等進(jìn)行的Meta分析。該分析納入11個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共入組2269例患者，分析一線化療時(shí)間長短對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS和OS的影響。對(duì)照組均采用固定療程數(shù)，研究組根據(jù)方案設(shè)計(jì)分為：①與對(duì)照組相同化療方案，延長療程至腫瘤進(jìn)展；②與對(duì)照組相同的化療方案，延長至固定療程數(shù)；③與對(duì)照組相同方案治療后，改用不同維持治療方案（聯(lián)合或單藥）。結(jié)果顯示，延長一線化療時(shí)間顯著改善患者OS，腫瘤相關(guān)死亡率降低9%，PFS亦有顯著改善；不同方案設(shè)計(jì)間無顯著差異。

　　中國有哪些治療經(jīng)驗(yàn)？

　　由于腫瘤患者具異質(zhì)性，這不僅體現(xiàn)在對(duì)抗腫瘤治療的反應(yīng)，也表現(xiàn)為不良反應(yīng)差異。因此如何選擇合適的患者、選擇合適的方案予以維持治療，應(yīng)是未來研究的重點(diǎn)。

　　作者所在中心對(duì)經(jīng)治者口服化療藥物卡培他濱作為維持治療藥物進(jìn)行了回顧性分析。分析顯示，64例采用多西紫杉醇+卡培他濱或長春瑞濱+卡培他濱治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，完成4~6個(gè)周期聯(lián)合治療未進(jìn)展的患者接受卡培他濱單藥維持治療，中位PFS為4.4個(gè)月。

　　由作者和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授發(fā)起的含卡培他濱給方案一線化療后非疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌后續(xù)卡培他濱單藥維持治療的全國多中心臨床研究，總計(jì)入組近2000例患者，單藥卡培他濱維持治療的PFS達(dá)12.8個(gè)月。這些研究都顯示了口服藥物卡培他濱維持治療的可能優(yōu)勢。