大多數(shù)膽管癌大部分是腺癌，鱗狀細(xì)胞癌其次。腺癌進(jìn)一步分為三種類型：結(jié)節(jié)，硬化和**狀。這個疾病目前有明顯的風(fēng)險因素，如原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）和膽總管囊腫。肝內(nèi)膽管結(jié)石，與膽管癌之間存在明顯的關(guān)聯(lián)。慢性肝病（肝硬化和病毒感染）現(xiàn)在被認(rèn)為是一種危險因素，容易誘發(fā)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。

膽管癌發(fā)病風(fēng)險因素

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是肝內(nèi)膽管的炎性疾病，可以導(dǎo)致纖維化和肝內(nèi)膽管或肝外膽管狹窄，PSC與膽管癌之間存在明確的關(guān)聯(lián)，PSC患者發(fā)生膽管癌的原因尚不清楚，酒精攝入被認(rèn)為是PSC患者發(fā)生膽管癌的危險因素。

先天性肝纖維化：膽總管囊腫成年后惡性變化的風(fēng)險約為15％?？赡芘c膽汁淤滯，胰液反流引起的慢性炎癥，膽汁鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常導(dǎo)致膽汁含量不穩(wěn)定，使與其結(jié)合在一起的致癌物質(zhì)的解偶聯(lián)有關(guān)。

寄生蟲感染：在亞洲華支睪肝吸蟲感染與肝內(nèi)膽管的膽管癌有密切相關(guān)性。食用未煮熟的魚、蝦、螺類食物后，成蟲在膽道系統(tǒng)中棲息并產(chǎn)卵。這些生物體在近端膽管樹中誘導(dǎo)慢性炎癥狀態(tài)，可能導(dǎo)致粘膜上皮呈現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。由魚類和其他食物中的細(xì)菌，吸煙，酒精和乙型肝炎病毒感染產(chǎn)生的致癌物也可能作為輔助因子。

膽石癥：膽囊炎和肝內(nèi)膽管結(jié)石-雖然膽石癥是膽囊癌的一個危險因素，膽結(jié)石和膽管癌之間的關(guān)聯(lián)尚未確定。有癥狀的膽結(jié)石病或膽囊炎患者膽管癌的風(fēng)險增加，但其程度低于膽囊癌的發(fā)生率。

慢性肝病：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV），以及肝硬化，無論病因如何，都被視為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險因素。

肥胖：肥胖與肝內(nèi)膽管癌的風(fēng)險增加有關(guān)。

幽門螺旋桿菌感染：一些研究報告了膽道癌與幽門螺桿菌，認(rèn)為幽門螺旋桿菌可能通過增強(qiáng)膽管細(xì)胞炎癥和增殖參與膽道腫瘤的發(fā)病機(jī)制。

分子發(fā)病機(jī)制

膽管癌有兩種前體：膽管導(dǎo)管內(nèi)**狀瘤（IPMN）和更常見的膽管上皮內(nèi)瘤變。BilIN根據(jù)細(xì)胞異型性的程度進(jìn)行分級，反映了胰腺癌前驅(qū)病灶的范圍。膽管的IPMN是一種類似于胰腺癌的宏觀病變。這些前體病變之一從正常膽汁上皮轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅懼掀た赡苄枰鸩椒e累連續(xù)的遺傳異常，類似于結(jié)直腸癌發(fā)生的基礎(chǔ)事件序列。然而，對膽管癌分子發(fā)病機(jī)制的理解水平明顯低于其他胃腸道癌癥。在分子學(xué)上，癌癥的前體研究仍然表現(xiàn)不佳，一般都存在有p53突變和SMAD4缺失。

侵襲性膽道腫瘤的樣本中涉及癌基因（RAS，ERBB2，BRAF，EGFR，PIK3CA，CTNNB1）和腫瘤抑制基因（例如，p53，SMAD4，CDKN2A）的各種分子缺陷。例如，大約三分之一的腫瘤過度表達(dá)p53（暗示在這種腫瘤抑制基因中存在突變），而KRAS的異常表達(dá)在45％至54％的肝內(nèi)膽管癌和10％至15％的肝外膽管癌中被發(fā)現(xiàn)。這些遺傳改變似乎與更具攻擊性的腫瘤表型有關(guān)。p16INK4a啟動子點突變會有利于原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）中膽管癌的發(fā)生和發(fā)展。

編碼異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）的基因突變已在肝內(nèi)膽管癌中被發(fā)現(xiàn)，而非肝外膽管癌或膽囊癌。IDH1和IDH2基因突變的頻率大于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中其他基因（AKT1，KRAS，NRAS和BRAF）激活突變的頻率。