雷公藤內(nèi)酯醇及其衍生物抗腫瘤研究取得階段性進(jìn)展

    雷公藤內(nèi)酯醇是中藥雷公藤的主要生物活性成分，具有包括抗腫瘤在內(nèi)的多重生物學(xué)作用。中科院上海藥物研究所繆澤鴻課題組、李援朝課題組、丁健課題組與意大利博洛尼亞大學(xué)Giovanni Capranico實(shí)驗(yàn)室合作，在雷公藤內(nèi)酯醇及其衍生物的抗腫瘤作用和機(jī)制研究中取得階段性進(jìn)展。

    在闡明C14β位羥基取代的雷公藤內(nèi)酯醇衍生物具有選擇性體內(nèi)抗腫瘤作用 （J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123） 的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇可升高細(xì)胞內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）水平卻降低其轉(zhuǎn)錄活性，與其抗腫瘤作用相關(guān) （Mol Cancer. 2010; 9:268）。已有研究顯示，雷公藤內(nèi)酯醇可以與通用轉(zhuǎn)錄因子TFIIH大亞基XPB直接結(jié)合，并引起RNA聚合酶II（RNAPII）大亞基Rpb1降解。

    該合作研究深入揭示了雷公藤內(nèi)酯醇作用于這一核心靶點(diǎn)的分子基礎(chǔ)和意義。雷公藤內(nèi)酯醇降低Rpb1水平與其細(xì)胞毒活性緊密相關(guān)，即阻滯RNAPII于基因的啟動(dòng)子處，減少基因啟動(dòng)子和外顯子處染色質(zhì)結(jié)合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端結(jié)構(gòu)域的磷酸化 （5位絲氨酸） 和泛素化。蛋白酶體抑制劑或CDK7抑制劑可減低雷公藤內(nèi)酯醇降解Rpb1的能力。研究人員由此發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇觸發(fā)CDK7介導(dǎo)RNAPII降解的新模式，提出了雷公藤內(nèi)酯醇結(jié)合XPB、降解RNAPII的通用機(jī)制。該機(jī)制可以很好地解釋雷公藤內(nèi)酯醇包括其強(qiáng)效抗腫瘤在內(nèi)的多重治療學(xué)特性 （Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006）。

    研究人員還受邀撰寫(xiě)雷公藤內(nèi)酯醇專(zhuān)題綜述，系統(tǒng)總結(jié)了雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)修飾、構(gòu)效關(guān)系、作用與機(jī)制以及臨床開(kāi)發(fā)的研究進(jìn)展 （Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475）。（來(lái)源：中科院上海藥物研究所）

    相關(guān)論文：

    1.Li Z, Zhou ZL, Miao ZH, Lin LP, Feng HJ, Tong LJ, Ding J, Li YC. Design and synthesis of novel C14-hydroxyl substituted t**tolide derivatives as potential selective antitumor agents. J Med Chem. 2009; 52:5115-23.

    2.Zhou ZL, Luo ZG, Yu B, Jiang Y, Chen Y, Feng JM, Dai M, Tong LJ, Li Z, Li YC, Ding J, Miao ZH. Increased accumulation of hypoxia-inducible factor-1a with reduced transc**tional activity mediates the antitumor effect of t**tolide. Mol Cancer. 2010; 9:268.

    3.Manzo SG, Zhou ZL, Wang YQ, Marinello J, He JX, Li YC, Ding J, Capranico J, Miao ZH. Natural product t**tolide mediates cancer cell death by triggering CDK7-dependent degradation of RNA polymerase II. Cancer Res. 2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006.

    4.Zhou ZL, Yang YX, Ding J, Li YC, Miao ZH. T**tolide: structural modifications, structure-activity relationships, bioactivities, clinical development and mechanisms. Nat Prod Rep. 2012; 29:457-75.