人表皮生長因子受體2（HER2，也稱為neu、ERBB-2、p185/neu和c-erbB2）是乳腺癌標(biāo)記物。內(nèi)分泌治療、化學(xué)治療和抗HER2治療是乳腺癌的常規(guī)治療。目前臨床使用的抗HER2藥物包括人源化單克隆抗體（曲妥珠）和小分子酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼）。乳腺癌組織的HER2狀況正如雌激素受體（ER）和孕酮受體（PgR）一樣，決定著乳腺癌治療效果。HER2陽性指免疫組織化學(xué)法（IHC）（+++）或熒光原位雜交（FISH）陽性。在此分述乳腺癌HER2生物學(xué)意義及與治療的關(guān)系。

    一、HER2基因及其功能

    癌基因c-neu編碼185 kD的具有酪氨酸激酶活性跨細(xì)胞膜糖蛋白受體。HER2屬于表皮生長因子受體（EGFR）家族，體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性HER2的配體。neu癌基因的轉(zhuǎn)基因小鼠能表達(dá)HER2，發(fā)生乳腺癌。HER2控制細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞生長、分化、增殖、黏附、凋亡，或在血管生成中起重要作用。18%～20%的初診乳腺癌患者的HER2擴(kuò)增或過表達(dá)[2]。

    二、HER2的檢測

    乳腺癌患者常規(guī)必須檢測HER2，測定HER2何種方法最佳尚有爭議。

    （一）HER2檢測方法

    除檢測HER2蛋白或核糖核酸外，通過FISH、色素原位雜交（CISH）、銀強(qiáng)化顯色原位雜交（SISH）和差異聚合酶鏈反應(yīng)檢測HER2基因擴(kuò)增。

    （二）HER2的影響因素

    1. 原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的HER2狀況不一致：原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶配對比較，HER2不一致者占2%～25%。3個(gè)研究顯示，原發(fā)灶HER2陰性者，復(fù)發(fā)時(shí)HER2蛋白可以陽性，其中一份報(bào)道61例HER2陰性乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)，10例轉(zhuǎn)為陽性。因此，新出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)灶應(yīng)重新查HER2，在原發(fā)灶陰性或弱陽性時(shí)更應(yīng)如此。Lipton等和Brufsky等研究顯示：乳腺癌在獲得HER2表達(dá)后對內(nèi)分泌治療耐藥。對于內(nèi)分泌治療耐藥者，是否需重新活檢查HER2，尚不明確。

    2. 不同實(shí)驗(yàn)室：雖使用相同的試劑，檢測結(jié)果有差別。Paik等報(bào)道，20%HER2檢測結(jié)果不一致。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國病理醫(yī)師學(xué)會（CAP）組織認(rèn)為應(yīng)對HER2檢測實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格認(rèn)證，定期檢查。大約25%的IHC（++） FISH者檢測見基因擴(kuò)增，IHC HER2陰性與基因無擴(kuò)增高度吻合。研究顯示添加曲妥珠到化療后治療IHC （－～+），無HER2擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不獲益。

    （三）HER2標(biāo)準(zhǔn)

    HER2陽性指IHC或FISH陽性。標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）IHC陽性：30%以上的浸潤腫瘤細(xì)胞呈均一完整細(xì)胞膜強(qiáng)染色。（2）FISH陽性指基因拷貝數(shù)擴(kuò)增：無內(nèi)參探針時(shí)，每個(gè)核的HER2基因拷貝數(shù)平均＞6個(gè)；或者HER2/CEP17信號比＞2.2，CEP17為17號染色體（HER2基因的部位）上著絲粒探針。

    三、血清中循環(huán)的HER2蛋白胞外段（HER2 c-ECD）水平

    多項(xiàng)研究顯示HER2 c-ECD水平可以預(yù)測曲妥珠或拉帕替尼的療效，初治前的HER2 c-ECD水平不能預(yù)測曲妥珠或拉帕替尼獲益的程度。7個(gè)一線曲妥珠聯(lián)合化療或單用曲妥珠治療的匯總分析顯示，HER2 c-ECD較基線下降≥20%者，與下降幅度＜20%者比較，緩解率明顯升高（57% vs. 28%），腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）和總生存率（OS）極大地延長。HER2 c-ECD水平與其他治療療效的關(guān)系尚不清楚。Press等和Cameron等的研究未發(fā)現(xiàn)血清HER2 c-ECD水平與拉帕替尼的相關(guān)性。因此，曲妥珠單抗或拉帕替尼治療中不一定必須評估或隨訪HER2 c-ECD水平，ASCO的乳腺癌專家組反對在臨床中使用HER2 c-ECD。

    四、HER2是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)和療效的預(yù)測指標(biāo)

    當(dāng)乳腺癌不做全身輔助治療時(shí)，HER2陽性者的復(fù)發(fā)率和死亡率明顯高于陰性者。原發(fā)性乳腺癌治療的國際組織認(rèn)為，HER2是乳腺癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，HER2陽性者需做輔助化療。ASCO專家組推薦HER2作為治療預(yù)見因素。曲妥珠用于HER2陽性乳腺癌輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療，均有明顯療效和生存益處。HER2陽性者蒽環(huán)類化療藥療效明顯。因此，HER2既是預(yù)后又是療效預(yù)測指標(biāo)。有研究顯示：HER2陽性者添加紫杉醇治療能獲益，HER2陽性者對內(nèi)分泌治療更易耐藥。

    五、以HER2為靶點(diǎn)的藥物

    1. 曲妥珠單抗（赫賽汀，Herceptin）：能結(jié)合HER2蛋白的抗原表位，系人源化單抗，在體外具有直接抗增殖和促凋亡作用，免疫機(jī)制參與其作用。對于HER2陽性乳腺癌治療，不論是曲妥珠單用或與化療聯(lián)合使用，不論是轉(zhuǎn)移乳腺癌或早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，均有明確的療效。

    拉帕替尼是靶向HER2口服的酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷HER2和EGFR，目前用于HER2陽性曲妥珠治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌。拉帕替尼治療HER2陰性乳腺癌無明顯效果，即使伴有EGFR過度表達(dá)也無效。表達(dá)截?cái)嗷蛉ッ盚ER2的乳腺癌可能對拉帕替尼有效，而對曲妥珠無效[18]，需前瞻研究驗(yàn)證。

    2. 單獨(dú)用藥：曲妥珠單獨(dú)治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌的輔助療法均有明顯療效和生存益處，但僅在HER2受體高表達(dá)[IHC（+++）]或基因的高拷貝數(shù)（FISH＞2）患者中曲妥珠治療受益。拉帕替尼目前批準(zhǔn)單獨(dú)治療HER2陽性者轉(zhuǎn)移性乳腺癌明顯受益。

    一些HER2陽性乳腺癌對曲妥珠沒有反應(yīng)形成耐藥。曲妥珠耐藥機(jī)制包括PTEN蛋白不表達(dá)、胰島素樣生長因子-Ⅰ受體信號過多、p95 HER2（系去帽HER2受體，有激酶活性，但無曲妥珠結(jié)合域）表達(dá)。臨床前研究顯示，表達(dá)去帽HER2受體者采用拉帕替尼治療有效。但不能把腫瘤p95 HER2表達(dá)作為選擇曲妥珠和拉帕替尼治療的條件。

    3. 抗HER2治療聯(lián)合化療治療HER2陽性乳腺癌有協(xié)同作用：HER2靶向治療在體外可提高某些化療藥的細(xì)胞毒作用，與HER2過表達(dá)時(shí)，相關(guān)基因[如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TOP2A），蒽環(huán)類藥物的靶向基因]共擴(kuò)增有關(guān)。一些研究結(jié)果與上述相反，可能原因是：不相關(guān)的化療藥物的作用機(jī)制不同；不同的人類乳腺癌細(xì)胞的生長因子受體、共擴(kuò)增的其他基因、獲得性耐藥表型的不同；HER2和藥物（如阿霉素）之間可能無直接作用。

    4. 一些HER2陰性患者采用曲妥珠治療受益：Tuma（2007年）和Paik（2008年）等報(bào)道的美國多中心和NSABP等進(jìn)行曲妥珠輔助治療的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，一些中心實(shí)驗(yàn)室檢測HER2陰性的乳腺癌患者從曲妥珠治療中受益。de Alava（2007年）等報(bào)道乳腺癌經(jīng)常表達(dá)跨膜生長因子神經(jīng)調(diào)節(jié)素，后者能調(diào)節(jié)對曲妥珠臨床反應(yīng)。11例轉(zhuǎn)移性乳腺癌的系列研究發(fā)現(xiàn)，在接受曲妥珠治療的HER2低或正常表達(dá)患者中，神經(jīng)調(diào)節(jié)素過表達(dá)者，無病生存率（DFS）和OS更高，但尚需要繼續(xù)研究。目前為止，使用曲妥珠的標(biāo)準(zhǔn)[IHC（+++）或FISH（+）]不能改變。

    兩個(gè)試驗(yàn)已證明某些HER2 IHC或FISH陰性的患者采用曲妥珠治療能獲益。一為NSABP B31試驗(yàn)，中心實(shí)驗(yàn)室檢測了1 662份腫瘤塊（IHC和FISH），其中10%呈HER2陰性；HER2陰性者的mRNA水平明顯低于HER2陽性者，因此證明了中心實(shí)驗(yàn)室HER2陰性結(jié)果是正確的；HER2陰性者單純化療組復(fù)發(fā)率高于化療加曲妥珠組2～3倍（21% vs. 8%）。另一研究為重新檢測NCCTG試驗(yàn)的1 842份腫瘤塊，結(jié)果與NSABP B31試驗(yàn)類似，44例雙陰（ER和HER2均陰性）者單用化療的復(fù)發(fā)率是59例接受化療+曲妥珠者的2倍。

    CALGB 9840研究把HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)分為紫杉醇和紫杉醇＋曲妥珠治療；并檢測腫瘤組織的17號染色體多體和HER2基因位置，擬明確FISH HER2比率＜2.0（FISH陽性閾值）患者的HER2拷貝數(shù)和預(yù)見曲妥珠治療能得益。2007年ASCO中Kaufman提交該研究結(jié)果顯示，129例當(dāng)?shù)豀ER2檢測和中心實(shí)驗(yàn)室FISH均呈陰性者中，25例（19%）可見染色體多體。38例中心實(shí)驗(yàn)室檢測FISH陰性并伴有多體者，曲妥珠＋紫杉醇治療后反應(yīng)率明顯升高（63% vs. 26%），但DFS和總生存率相近。

    六、HER2狀況和化療

    （一）蒽環(huán)類藥物化療

    1. HER2陽性者輔助治療：大部分研究，包括Romond（2005年）和Piccart-Gebhart（2005年）研究顯示，HER2陽性者，蒽環(huán)類輔助治療療效高于CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）化療，其復(fù)發(fā)和死亡百分比降低了50%和30%。

    CALGB試驗(yàn)將992淋巴結(jié)陽性乳腺癌分為3個(gè)劑量水平的CAF（環(huán)磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶）輔助化療，CAF最高劑量組DFS和OS顯著提高，該效果僅在HER2陽性患者中出現(xiàn)。加拿大國家癌癥研究所分析了639例淋巴結(jié)陽性乳腺癌的甲醛溶液固定標(biāo)本，比較CEF（環(huán)磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶）與CMF療效，結(jié)果為HER2陽性者采用CEF的DFS明顯優(yōu)于CMF（HR 0.52，95% CI 0.34～0.80），OS有升高趨勢（HR 0.65，95% CI 0.42～1.02，P＝0.06），但CEF未改善HER2陰性腫瘤的療效[19]。Meta 分析（含8個(gè)試驗(yàn)）比較了蒽環(huán)類與非蒽環(huán)類化療，結(jié)論為蒽環(huán)類輔助化療優(yōu)于非蒽環(huán)類的益處只限于HER2陽性者[20]；HER2陽性者，蒽環(huán)類抗生素化療有DFS（復(fù)發(fā)HR 0.71）和OS（死亡HR 0.73）優(yōu)勢；HER2陰性者，兩者的DFS或OS相比無優(yōu)勢。

    HER2陽性者的TOP2A基因可能顯現(xiàn)，TOP2A基因毗鄰17q12～21染色體上HER2基因。Pal（2009年）和Slamon（2009年）報(bào)道：TOP2A和HER2可以共擴(kuò)增，而TOP2A是蒽環(huán)類抗生素的作用靶點(diǎn)。同一腫瘤中拷貝數(shù)不同，HER2表達(dá)與TOP2A表達(dá)不一定總是關(guān)聯(lián)，某臨床研究表明，TOP2A與對蒽環(huán)類療效無關(guān)。

    基于足夠的研究數(shù)據(jù)，ASCO推薦，在無蒽環(huán)類禁忌證時(shí)，HER2陽性者輔助治療，優(yōu)先使用蒽環(huán)類。如有禁忌證（如心臟病，或以前患乳腺癌采用過蒽環(huán)類藥物治療）采用CMF也是合理的，一部分患者CMF仍有效。一項(xiàng)研究采用非蒽環(huán)類輔助化療方案（多西紫杉醇+卡鉑+曲妥單抗）治療HER2陽性乳腺癌，與阿霉素+環(huán)磷酰胺＋多西紫杉醇＋曲妥珠單抗比較，療效相近，毒性下降，特別是心臟衰竭和治療相關(guān)性白血病發(fā)生率減少。曲妥珠和蒽環(huán)類不應(yīng)該同時(shí)使用，因會增加心臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。HER2陰性者輔助治療是否放棄蒽環(huán)類，尚無結(jié)論，根據(jù)病情，選擇CMF或蒽環(huán)類化療都正確。

    2. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌：在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中HER2陽性與蒽環(huán)類療效的關(guān)系，不如輔助化療中清楚，ASCO不建議根據(jù)HER2表達(dá)來決定轉(zhuǎn)移性乳腺癌的蒽環(huán)類治療。某些研究顯示，HER2 c-ECD升高的轉(zhuǎn)移性乳腺癌者，阿霉素方案的反應(yīng)率明顯高于CMF；HER2 c-ECD正常水平的轉(zhuǎn)移性乳腺癌者則療效相近。有研究表明CEF治療HER2陽性或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甚至有學(xué)者采用米托蒽醌單藥治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與HER2陰性者比較，反應(yīng)率輕微降低（50% vs. 58%）；反應(yīng)持續(xù)時(shí)間明顯較短（17周 vs周）和生存期明顯縮短。

    （二）CMF化療

    1. 輔助治療：與蒽環(huán)類相比，CMF輔助治療獲益較少。INT-0011研究206例淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌，給予術(shù)后輔助CMFp（CMF+潑尼松），與無輔助治療比較，在HER2陰性者中，CMFp組5年DFS顯著提高（80% vs. 58%）；而在HER2陽性者中，CMFp組與無輔助治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（78% vs. 68%）。

    Ludwig國際乳腺癌研究（1989年）將1 229例淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者隨機(jī)分為術(shù)后6個(gè)周期CMF（如果絕經(jīng)后加TAM）和1周期圍手術(shù)期CMF組，61%的組織標(biāo)本檢測IHC HER2；與1周期組相比，HER2陰性者中，6周期CMF組顯著提高6年DFS（52% vs. 36%）和OS（71% vs. 61%）；在HER陽性者中，二組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6年DFS，38% vs. 29%；OS，46% vs. 40%）。Miles等（1999年）研究274例淋巴結(jié)陽性乳腺癌隨機(jī)分為12周期輔助CMF，對照組不治療；在HER2陰性者中，CMF化療中位OS明顯優(yōu)于不治療組（OS 12.7年vs. 7.3年）；在HER2陽性者中，兩組無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.1年vs. 4.4年）。不治療的HER2陽性者的DFS和OS，較不治療的HER2陰性者顯著降低。

    Menard（2001年）米蘭的研究將386例隨機(jī)分為CMF（n＝207）或不治療（n＝179），與不治療相比，CMF組顯著改善DFS和OS，療效與HER2無關(guān)。

    2. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌：在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，HER2與CMF的關(guān)系的研究數(shù)具有限。Berns（1995年）研究顯示HER2陽性腫瘤與HER2陰性比較，能改善反應(yīng)率（75% vs. 45%）和延長TTP（287 d vs. 90 d）。

    （三）紫杉烷類

    臨床前研究顯示：HER2過度表達(dá)與藥物耐藥相關(guān)。紫杉烷類研究常與其他療法混淆，研究結(jié)果相互矛盾。ASCO指南反對在輔助治療中根據(jù)HER2選用紫杉烷類。目前尚不可以推斷出劑量密集治療或多西紫杉醇方案的療效。

    297例轉(zhuǎn)移性乳腺癌入組，接受紫杉醇者，與AE（環(huán)磷酰胺+表阿霉素）比較，在HER2陽性中，PFS顯著延長和OS明顯升高。HER2陰性者，兩套化療方案沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Konecny等（2004年）的研究證實(shí)了這點(diǎn)。

    CALGB 9344（2007年）評價(jià)了輔助治療中HER2與紫杉烷類關(guān)系，1 322例淋巴結(jié)陽性乳腺癌，4個(gè)周期AC后用紫杉醇輔助治療，與4個(gè)周期AC比較，顯著改善無病生存期和總生存期；HER2陽性者，無論ER狀況如何，AC后添加紫杉醇有明顯的益處；ER陰性者，不論HER2狀況如何，AC后添加紫杉醇治療有明顯的益處。但在ER陽性，HER2陰性者沒有獲益。其他輔助治療研究并未發(fā)現(xiàn)HER2陽性與紫杉烷類治療受益的聯(lián)系。

    術(shù)前新輔助紫杉醇治療的結(jié)論不一，F(xiàn)ormenti（2002年）或Learn（2005年）的研究顯示HER2陽性者反應(yīng)率較陰性者更差。而Gonzalez-Angulo（2004年）和Pu（2005年）的研究顯示，HER2陽性與反應(yīng)率之間沒有聯(lián)系。

    七、HER2狀況與內(nèi)分泌治療

    HER2陽性與原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥可能相關(guān)。研究表明：HER2和ER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)間有生理性交通；雌激素能下調(diào)人類乳腺癌細(xì)胞HER2的表達(dá)；在ER陽性（依賴雌激素生長）的人乳腺癌細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染HER2（獲得了HER2表達(dá)）會促進(jìn)腫瘤不依賴雌激素增長和對他莫昔芬（TAM）耐藥。HER2陽性促使腫瘤細(xì)胞不依賴于激素生長的機(jī)制可能是由于ER磷酸化、不依賴于配體激活ER和激素受體表達(dá)調(diào)控失常有關(guān)。

    HER2陽性者ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療獲益相對較低，但不是絕對耐藥，這些結(jié)果大部分來自回顧和非隨機(jī)研究。然而，同樣眾多研究，包括De Laurentiis（2005年）沒有找到這種聯(lián)系。一些研究顯示，相對于芳香酶抑制劑，TAM治療更易耐藥。現(xiàn)有證據(jù)尚不能完全支持“HER2及ER陽性乳腺癌的輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌對內(nèi)分泌治療反應(yīng)率較差”這一觀點(diǎn)。ASCO專家組建議：原發(fā)灶HER2表達(dá)或循環(huán)HER2 ECD水平，均不能決定輔助激素治療或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的激素治療；不能根據(jù)HER2狀況來決定激素受體陽性乳腺癌患者是否使用內(nèi)分泌治療，或選擇何種內(nèi)分泌治療。

    （一）輔助治療

    研究顯示HER2陽性腫瘤輔助激素治療更易耐藥，尤其對TAM容易耐藥，但同樣眾多研究不支持這點(diǎn)，有研究顯示療效反而更好。

    1. HER2陽性者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)不如HER2陰性者：Carlomagno（1996年）報(bào)告的GUN-1研究，測定IHC HER2，47%（145/308）淋巴結(jié)陰性乳腺癌隨機(jī)分配為兩年TAM（59例）、未治療（86例）組。在HER2陰性者中，與未治療組比較，TAM組10年DFS更高（54% vs. 82%，P＝0.03）和OS更長趨勢（68% vs. 86%，P＝0.09）；HER2陽性者中，TAM組的10年DFS更差（63% vs. 51%，P＝0.3）和OS更差（82% vs. 57%，P＝0.003）；淋巴結(jié)陽性者的結(jié)果與陰性者結(jié)果類似。De Placido（2003年）的研究是絕經(jīng)前乳腺癌接受CMF治療后出現(xiàn)絕經(jīng)，繼之隨機(jī)分為TAM單獨(dú)兩年或不治療組。與不治療比較，在HER2陰性者中，TAM組改善無復(fù)發(fā)生存率和OS；而在HER2陽性者中，TAM組療效有更差的趨勢。在TAM治療研究中，可見HER2陽性的不利影響；但在減低雌激素療法（例如：卵巢切除、芳香酶抑制劑）中未見這種不利影響。Ellis（2001年）的研究把250例、不適合保乳治療、絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌患者隨機(jī)分到4個(gè)月術(shù)前來曲唑2.5 mg治療組和術(shù)前TAM 20 mg組中；與HER2陰性者比較，HER2陽性者TAM新輔助治療的反應(yīng)率顯著降低（17% vs. 40%）；而來曲唑組中HER2陽性和HER2陰性者中的反應(yīng)率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（69% vs. 53%）。

    然而，ATAC或BIG 1-98試驗(yàn)（2008年）關(guān)于輔助治療研究顯示，與轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療結(jié)果一樣，不論HER2狀況如何，芳香酶抑制劑（阿那曲唑或來曲唑）優(yōu)于TAM?？傊鲜鲅芯拷Y(jié)果不足以根據(jù)HER2去選擇芳香化酶抑制劑或TAM治療。

    2. HER2陽性對內(nèi)分泌治療反應(yīng)無影響：許多試驗(yàn)表明HER2表達(dá)對內(nèi)分泌治療沒有影響。下面是兩個(gè)最大臨床試驗(yàn)。

    丹麥乳腺癌協(xié)作組的前瞻性研究1 716例高危早期乳腺癌絕經(jīng)后接受TAM（30 mg/年）組和觀察組，用IHC測定固定石蠟包埋組織的激素受體含量和HER2。在TAM治療者中，HER2陽性與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。與觀察組比較，HER2狀況對TAM輔助治療的受益的影響不明顯，可能由于HER2陽性的例數(shù)太少（52例）。

    Berry（2000年）報(bào)道的GALGB 8541研究為針對TAM耐藥的HER2陽性伴ER和（或）PR陽性乳腺癌，檢測741例患者腫瘤組織IHC，47%（263/555）HER2陰性和37%（68/186）HER2陽性乳腺癌接受了TAM治療中，接受TAM的5年無復(fù)發(fā)生存率的比率，較未接受者相比更高，與HER2無關(guān)。接受TAM治療者中，HER2陰性與HER2陽性之間的復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)相似（42% vs. 44%）。因此，HER2陰性并不能預(yù)測TAM效果更好。

    TAM的使用時(shí)間可能影響HER2陽性患者治療效果的預(yù)測。Stal（2000年）的研究，將405例絕經(jīng)后ER陽性腫瘤被隨機(jī)分配為2年或5年輔助TAM治療，結(jié)論為HER2陽性與DFS明顯降低相關(guān)；術(shù)后2年仍然無疾病者，分析5年與2年TAM治療的益處和HER2狀況的關(guān)系，HER2陰性者明顯得益于TAM長期治療（復(fù)發(fā)RR 0.62，95%CI 0.42～0.93），而HER2陽性者5年與2年TAM治療的益處相當(dāng)（RR 1.1，95% CI 0.41～3.2）。

    3. HER2陽性的內(nèi)分泌治療反應(yīng)獲益更大：Love（2003年）的研究報(bào)告，HER2陽性者從輔助激素治療中獲益較大，在282例絕經(jīng)前伴ER陽性，50%淋巴結(jié)陽性者，隨機(jī)分為卵巢切除術(shù)加TAM輔助治療組或觀察組，結(jié)果顯示：多因素分析中HER2陽性是OS的負(fù)性預(yù)后因素；HER2陽性接受輔助內(nèi)分泌治療獲益更大（激素治療組與觀察組的3年DFS，81% vs. 52%）；HER2陰性者，接受激素治療組與觀察組DFS相當(dāng)（3年DFS 85% vs. 73%）。

    （二）轉(zhuǎn)移性乳腺癌

    在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，因倫理問題不能將治療與非治療比較。大多研究比較了HER2陽性與陰性者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)率的差別。大部分的研究結(jié)果顯示：HER2陽性對TAM治療反應(yīng)有不利影響。

    1. HER2 IHC表達(dá)水平：Wright（1992年）等評估了激素治療效果。221例晚期乳腺癌，其中65例IHC HER2過表達(dá)。絕經(jīng)后采用TAM作為第一線治療；絕經(jīng)前先用卵巢切除手術(shù)，二線用TAM。HER2陽性者中，只有7%（1/14）的HER2陽性者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)；HER2陰性者中，37%（19/51）對內(nèi)分泌治療反應(yīng)（P＜0.05）。在ER陽性者中，5例HER2陽性者中只有1例對激素治療呈客觀反應(yīng)；在ER陰性腫瘤中，而幾乎50%的HER2陰性者對激素治療呈客觀反應(yīng)。

    Houston（1999年）的研究結(jié)果與上述類似，HER2 IHC陽性與治療反應(yīng)率呈正相關(guān)。在241例晚期乳腺癌呈首次復(fù)發(fā)者，接受TAM（n＝211）或卵巢切除（n＝30）治療。HER2陽性者此兩種療法的療效，與HER2陰性腫瘤此兩種療法的療效相比，反應(yīng)率明顯降低（38% vs. 56%，P＝0.02）；TTP明顯更短（4.1個(gè)月vs. 8.7個(gè)月，P＜0.001）。在189例ER陽性者中，HER2陽性者的不利影響較HER2陰性者的不利影響更為明顯，反應(yīng)率明顯減少（24% vs. 64%，P＝0.05）和TTP明顯縮短（6個(gè)月vs. 11個(gè)月，P＜0.01）。

    其他研究未發(fā)現(xiàn)組織HER2的IHC陽性與TAM反應(yīng)有顯著相關(guān)性。西南腫瘤學(xué)組（SWOG）8228試驗(yàn)從349例ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌接收一線TAM治療中提取205份標(biāo)本，結(jié)果顯示：HER2陽性與陰性者比較，反應(yīng)率沒有差別（54% vs. 57%，P＝0.67），DFS無差別（6個(gè)月vs. 8個(gè)月，P＝0.15），或OS無差別（29個(gè)月vs. 31個(gè)月，P＝0.36）。

    Meta分析（12項(xiàng)研究，n＝2 379例）研究晚期乳腺癌的HER2陽性表達(dá)與激素治療反應(yīng)之間相互影響，TAM治療的失敗相對危險(xiǎn)度顯著高于HER2陰性者（RR 1.33，95% CI 1.2～1.48），HER2陽性者對于TAM之外的其他激素療法治療的失敗相對危險(xiǎn)度也顯著高于HER2陰性者（RR 1.49，95% CI 1.36～1.64）。

    2. HER2 c-ECD水平：轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療前HER2 c-ECD水平與激素治療的反應(yīng)的關(guān)系不明確。ASCO不推薦臨床上使用HER2 c-ECD的測定。

    有報(bào)道HER2 c-ECD與一線屈洛昔芬的療效呈反比關(guān)系。與患者HER2 c-ECD高水平相比，正常或檢測不到的水平者的反應(yīng)率顯著升高（56% vs. 9%，P＝0.00001）和更長的TTP（進(jìn)展HR 0.36，95% CI 0.21～0.63）和OS更長（死亡HR 0.35，95% CI 0.17～0.70）。

    至少有三個(gè)研究，包括Lipton（2003年、2002年）和Colomer（2007年）的研究表明，芳香化酶抑制劑治療中，與HER2 c-ECD高水平相比，HER2 c-ECD水平正?；驒z測不到者的反應(yīng)率顯著升高，TTP和OS更長。562例初診的激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌被隨機(jī)分配為TAM或來曲唑組，正常HER2 c-ECD水平者的來曲唑總有效率明顯高于HER2 c-ECD升高者（39% vs. 17%），TTP也延長（12.2個(gè)月vs. 6.1個(gè)月）。在HER2 c-ECD升高患者中，來曲唑與TAM比較的客觀反應(yīng)率無顯著差異，但來曲唑組的TTP有延長趨勢。

    相反，CALGB（2001年）報(bào)道顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌HER2 c-ECD陽性與陰性之間使用甲地孕酮效果無區(qū)別。有人群研究結(jié)果表明：高水平HER2 c-ECD者甲地孕酮治療后有更短DFS和OS。Willsher（1996年）報(bào)告的研究顯示77名Ⅲ或Ⅳ期乳腺癌，治療前高水平HER2 c-ECD與一線TAM治療效果無關(guān)（70% vs. 62%，P＝0.71）。

    總之，HER2陽性者無論早期乳腺癌術(shù)后輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌都應(yīng)使用曲妥珠聯(lián)合化療，使用拉帕替尼治療也得益。對于HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助化療，應(yīng)優(yōu)先選擇蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療。乳腺癌術(shù)后輔助化療，不能靠HER2表達(dá)水平低或不表達(dá)來排除使用蒽環(huán)類藥物。大量證據(jù)支持HER2陽性與預(yù)后差相關(guān)。HER2 IHC（++）者需做FISH驗(yàn)證。HER2與紫杉烷類的關(guān)系尚不清楚。HER2陽性與內(nèi)分泌治療反應(yīng)差的關(guān)系尚不明確。ASCO建議：決定輔助化療使用紫杉烷類時(shí)，或決定內(nèi)分泌治療時(shí)，無需考慮HER2的表達(dá)。（朱步東，任軍）