2015年6月26日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的管陽太在中國卒中會學第一屆學術(shù)年會暨天壇國際腦血管病會議上做了題為“從ASA到ASAP——卒中治療新方向”的精彩報告。

    卒中與動脈粥樣硬化

    我國卒中患者每年死亡數(shù)量達165萬人，現(xiàn)存卒中患者700萬，發(fā)病率每年上升8.7%,甚至“趕超”了GDP增長速度。2011年腦梗死CISS病因比例分布研究顯示，大動脈粥樣硬化占缺血性卒中病因的68.1%.因此動脈粥樣硬化（AS）是卒中治療過程中的重要內(nèi)容。1994年，Muller提出易損斑塊概念；1999年，Russell Ross提出炎癥學說；2002年，Daniel Steinberg在《Nature Medicine》提出脂質(zhì)氧化學說；2004年P(guān)eter Libby闡述了oxLDL及其誘導(dǎo)的炎癥因子對斑塊易損性和AS臨床事件發(fā)生的重要作用，oxLDL參與了脂質(zhì)條紋及纖維斑塊形成與易損斑塊的形成及破裂過程。

    研究顯示，易損斑塊中oxLDL水平顯著升高，氧化應(yīng)激是斑塊易損及破裂的關(guān)鍵。氧化應(yīng)激可增加多個下游炎癥因子的表達，如TNF-α，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡及粘附分子表達；IL-1激活單核、巨噬細胞產(chǎn)生多種細胞因子和生長因子，促進ICAM-1、VCAM-1等多種粘附分子的表達，誘導(dǎo)MMP的分泌；IL-6能促進巨噬細胞oxLDL受體的表達，促進泡沫細胞形成，**平滑肌細胞表達VCAM-1,**MMPs的合成；MMP能夠降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，因此能夠促進斑塊的破裂。這4種炎癥因子能夠明確的促進動脈粥樣硬化進程。因此抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)是控制動脈粥樣硬化的重要靶點。

    抗氧化應(yīng)激作用機制

    抗氧化劑藥物分為天然與人工合成兩類，前者包括維生素E、維生素C、類黃酮、谷胱甘肽等，后者包括普羅布考、丁羥甲苯、聯(lián)苯二胺等。天然抗氧化劑的氧化反應(yīng)有可逆性，因此導(dǎo)致很多相關(guān)大型臨床研究結(jié)果呈陰性，2014年USPSTF指出，補充維生素E或β-胡蘿卜素不能降低心血管疾病和癌癥風險。有效的抗氧化應(yīng)激藥物應(yīng)具備以下特征：①強效抗氧化作用；②有循證證據(jù)支持；③長期使用安全有效；④與天然抗氧化劑不同，不受人體抗氧化系統(tǒng)的識別并代謝；⑤良好的組織滲透能力，防止自由基對組織的損傷。

    普羅布考具有雙酚羥基結(jié)構(gòu)，抗氧化作用強；斷鏈生成穩(wěn)定的苯醌，抗氧化效果不可逆；具有多個親脂性甲基，與組織結(jié)合性良好。普羅布考可抑制單核細胞通過粘附分子穿越內(nèi)膜進入內(nèi)膜下，減少泡沫細胞的生成。此外，普羅布考還可通過肝臟的SR-BⅠ及巨噬細胞靶點抑制膽固醇吸收，能夠輕到中度的降低膽固醇水平。

    抗氧化治療有效性研究

    POSITIVE研究探討了普羅布考長期治療與其降低高危人群大血管事件風險的相關(guān)性。該研究納入了410例家族性高膽固醇血癥（FH）患者。FH患者具有以下特征：①細胞膜表面低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變，僅為正常人的1/2;②10——40歲早發(fā)心血管事件；③氧化應(yīng)激水平高于普通同齡人。研究包括常規(guī)治療組（降脂藥+降壓藥+降糖藥+抗血小板藥[ASA]）與普羅布考組（普羅布考500——1000 mg/d+常規(guī)治療[ASAP]），隨訪20年，結(jié)果顯示普羅布考組患者大血管事件再發(fā)風險降低87%（P<0.001）。

    PAS研究對450例獲得完全血運重建的動脈粥樣硬化患者進行了對比治療，分為常規(guī)治療組（阿司匹林+他汀+尼可地爾+ACEI+CCB+β受體阻滯劑）與普羅布考組（普羅布考500——1000 mg/d +常規(guī)治療）。10年隨訪結(jié)果顯示，加用普羅布考使受試者全因死亡風險降低55%,各亞組全因死亡風險均降低50%以上。2015年薈萃分析顯示普羅布考治療降低31%MACE發(fā)生率。

    安全性研究

    POSITIVE和PAS研究顯示普羅布考長期用藥安全性良好。眾多研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可延緩糖尿病、腎病進展，保護腎臟功能；可抑制脂肪肝病變，保護肝臟功能，該藥還能增加CoQ10的含量。普羅布考對抗氧化應(yīng)激為主，他汀降脂為主，互補、協(xié)同增效。普羅布考治療研究未發(fā)現(xiàn)該藥對胎兒的影響，但未在妊娠3個月的婦女中證實。

    總結(jié)

    在ASA的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗氧化應(yīng)激治療——ASAP,能夠改善患者的糖脂代謝紊亂，降低患者大血管事件再發(fā)風險與全因死亡風險。普羅布考具有良好的肝***保護作用，長期安全性良好。