日前，來自美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的生物學(xué)家們在《科學(xué)》（Science）雜志上報(bào)告稱，他們成功獲得了一種腦細(xì)胞受體前所未有的圖像，這一受體與許多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默氏癥、帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥、自閉癥以及中風(fēng)相關(guān)的缺血性損傷。該研究小組獲得的這一原子水平完整 NMDA 受體圖像為設(shè)計(jì)治療化合物提供了一份模板和指南。

    NMDA 受體是一種大型多亞基復(fù)合體，通過整合大腦中的化學(xué)和電信號它使得神經(jīng)元能夠彼此溝通。這種對話是記憶、學(xué)習(xí)和思考的基礎(chǔ)，并精密地介導(dǎo)了大腦的發(fā)育。 NMDA 受體的功能受到嚴(yán)密地調(diào)控： NMDA 活性增高或降低都與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)聯(lián)。

    盡管知道 NMDA 受體具有重要的功能，科學(xué)家們一直難于了解它的控制機(jī)制。在一項(xiàng)最新研究中，CSHL 的副教授 Hiro Furukawa 和博士后研究人員 Erkan Karakas 利用一種稱作為 X 射線晶體學(xué)的分子成像術(shù)確定了這一完整受體的結(jié)構(gòu)。他們的研究工作鑒別了 NMDA 受體4個亞基之間的許多相互作用，提供了一些關(guān)于這一復(fù)合體調(diào)控機(jī)制的新認(rèn)識。

    Furukawa 表示：“以往，我們的研究小組和其他人曾獲得這一受體個別亞基的結(jié)晶，但這顯然是不夠的。為了了解這一復(fù)合體的功能機(jī)制，你需要整體查看完全裝配的受體。”

    對于這樣大型的一種復(fù)合體，這是一個具有挑戰(zhàn)性的工作。利用一組詳盡的蛋白質(zhì)純化方法， Furukawa 和 Karakas 設(shè)法分離出了完整的受體。它們的晶體結(jié)構(gòu)表明，這一受體看起來非常像一個熱氣球。Furukawa 表示：“我們所說的跨膜結(jié)構(gòu)域就是熱氣球的‘吊籃’。它形成了一個離子通道使得電信號能夠傳送通過神經(jīng)元。”

    離子通道就像是神經(jīng)元細(xì)胞膜上的一道閘門。離子無法通過細(xì)胞膜。當(dāng)離子通道“閘門”關(guān)閉時，離子在細(xì)胞外聚集，構(gòu)建出跨膜電位。

    當(dāng)離子通道“閘門”開啟時，離子通過這一通道孔流入和流出細(xì)胞。由此產(chǎn)生的電流疊加生成脈沖，快速傳送通過神經(jīng)元。但這種電流并不會從一個神經(jīng)元跳躍到下一個神經(jīng)元。電脈沖觸發(fā)釋放了一些稱作為神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)信使。這些分子跨越神經(jīng)元之間的距離，與相鄰細(xì)胞表面上的受體，例如 NMDA 受體結(jié)合。在這里，它們的作用非常像一把鑰匙，負(fù)責(zé)開啟受體內(nèi)部的離子通道，推動電信號跨過另一個神經(jīng)元，最終至整個大腦。

    Furukawa 描述受體的這“球形”部分存在于細(xì)胞外。這是與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的區(qū)域。了解裝配多亞基受體復(fù)合體，包括這一令人困惑的離子通道的結(jié)構(gòu)，有助于解釋某些有關(guān) NMDA 受體功能機(jī)制的現(xiàn)有資料。“我們可以知道受體外側(cè)的一個結(jié)構(gòu)域是如何直接調(diào)控細(xì)胞膜內(nèi)的離子通道的。我們的結(jié)果表明了這一稱作為氨基末端結(jié)構(gòu)域的特殊區(qū)域?yàn)楹螌τ?NMDA 受體活性如此重要，而其他相關(guān)的受體卻非如此。”

    當(dāng)科學(xué)家們努力開發(fā)出控制 NMDA 受體的藥物時這一信息將至關(guān)重要。Furukawa 表示：“我們的結(jié)構(gòu)確定了多個亞基和結(jié)構(gòu)域彼此接觸的界面。在未來，將指導(dǎo)廣泛破壞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療化合物的設(shè)計(jì)。”