線粒體在腫瘤的形成及進(jìn)展過(guò)程中究竟起到怎樣的作用，目前對(duì)于上述問(wèn)題的理解我們還知之甚少。潰瘍性結(jié)腸炎是一種炎癥性腸病，會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)病，同時(shí) 其也是研究腫瘤進(jìn)展的最佳的模型。因此，來(lái)自于美國(guó)華盛頓大學(xué)的Rosa Ana Risques等為了確定在潰瘍性結(jié)腸炎腫瘤形成的患者中，線粒體所發(fā)生的變化特征而設(shè)計(jì)了相關(guān)研究，并將其研究結(jié)果發(fā)表在JNCI 7月的在線期刊上。

    研究背景

    線粒體DNA的突變被認(rèn)為是活性氧激活的結(jié)果。然而，線粒體功能變化在腫瘤形成中起到怎樣的作用，目前還不為人知。Warburg首先提出線粒體功能障礙會(huì)觸發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的有氧糖酵解。最近的研究則證實(shí)絕大多數(shù)的腫瘤線粒體功能正常，并且其代謝會(huì)發(fā)生變化以支持細(xì)胞的快速生長(zhǎng)。

    研究者在老化結(jié)腸中進(jìn)行的研究提示，細(xì)胞色素C氧化酶的免疫染色能很好的反應(yīng)線粒體的功能。

    潰瘍性結(jié)腸炎是一種炎癥性腸病，會(huì)促使結(jié)直腸癌的發(fā)病。這種疾病是研究線粒體功能不全的理想模型。這首先是因?yàn)?，不典型增生常發(fā)生在癌前病變處，而后會(huì)從低級(jí)別的不典型增生進(jìn)展為高級(jí)別的不典型增生，最終導(dǎo)致腫瘤。其次，代謝和蛋白質(zhì)組學(xué)研究指出，線粒體功能障礙和潰瘍性結(jié)腸炎及其進(jìn)展至腫瘤相關(guān)。

    研究要點(diǎn)：

    目前還無(wú)法闡明線粒體在腫瘤的形成及進(jìn)展過(guò)程中所起到的作用。

    在潰瘍性結(jié)腸炎患者中，線粒體缺失會(huì)導(dǎo)致不典型增生病變的發(fā)展。

    在潰瘍性結(jié)腸炎患者中，線粒體缺失或可用于檢測(cè)和預(yù)測(cè)腫瘤的發(fā)生情況。

    研究者所納入的是潰瘍性結(jié)腸炎患者中高級(jí)別不典型增生或腫瘤者（進(jìn)展者9人）和不伴有不典型增生的潰瘍性結(jié)腸炎的患者（非進(jìn)展者9人），對(duì)上述受試者研究者進(jìn)行了非不典型增生的結(jié)腸活檢，并進(jìn)行了免疫組化染色，以確定了作為電子傳遞鏈的組成部分的細(xì)胞色素C氧化酶（COX）的情況。研究者采用多光譜成像對(duì)COX進(jìn)行定量測(cè)定。

    在6個(gè)額外的進(jìn)展者中，對(duì)非不典型增生和不典型增生病變分別進(jìn)行活檢，對(duì)其進(jìn)行染色以觀察COX和其他線粒體蛋白（如PGC1α，調(diào)節(jié)線粒體生物合成的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)）。研究者采用定量聚合酶鏈反應(yīng)來(lái)確定線粒體DNA的拷貝數(shù)。應(yīng)用雙側(cè)檢驗(yàn)的廣義估計(jì)方程式來(lái)確定個(gè)體之間所存在的聯(lián)系。

    研究者采用廣義估計(jì)方程式分析指出，與潰瘍性結(jié)腸炎非進(jìn)展者相比，在潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)展者中的非不典型增生病變的活檢結(jié)果顯示COX顯著缺失。COX密度降低越多就越接近于不典型增生，并且在鄰近不典型增生表皮組織處COX密度最低。令人吃驚的是，腫瘤組織中的COX密度顯著增高。在包括PGC1α在內(nèi)的其他線粒體蛋白中研究者也觀察到了相同的雙峰模式，并經(jīng)由線粒體DNA拷貝數(shù)得到證實(shí)。

    本研究結(jié)果指出，線粒體缺失會(huì)導(dǎo)致不典型增生病變的發(fā)展，因此可將其用于檢測(cè)和預(yù)測(cè)腫瘤的發(fā)生情況。腫瘤細(xì)胞的線粒體的恢復(fù)提示線粒體是細(xì)胞進(jìn)一步增生所必須的組分。這種雙峰模式或許是由PGC1α的線粒體生物合成的轉(zhuǎn)錄調(diào)控所驅(qū)動(dòng)的。