具核梭桿菌（F. nucleatum）是一種革蘭氏陰性口腔共生菌，但它有潛力致病，有時(shí)會(huì)引起牙周病。2011年10月，來自加拿大BC癌癥研究所和Broad研究所的兩個(gè)研究小組，證實(shí)這種細(xì)菌也存在于腸道中，且其在腸道中的豐度與結(jié)直腸癌相關(guān)。

    現(xiàn)在，兩項(xiàng)新研究提供了功能證據(jù)，可幫助解釋具核梭桿菌是如何推動(dòng)癌癥形成的。在發(fā)表于8月13日《Cell Host & Microbe》雜志上的兩篇論文中，分別由哈佛醫(yī)學(xué)院Aleksandar Kostic和凱斯西儲(chǔ)大學(xué)Mara Roxana Rubinstein領(lǐng)導(dǎo)的研究小組利用腸腫瘤形成小鼠模型和人類結(jié)腸癌細(xì)胞，證實(shí)具核梭桿菌誘導(dǎo)了促炎癥反應(yīng)和致癌活動(dòng)，促進(jìn)了結(jié)直腸癌生長。Robert Holt（未參與新研究）領(lǐng)導(dǎo)研究小組在2011年發(fā)現(xiàn)了腸道具核梭桿菌與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系。

    他表示：“不進(jìn)行功能研究，通常不可能推斷出它們是否是致病性或條件致病性微生物。幾乎總是要先觀測微生物與一種特定病狀之間的關(guān)系，才能確定疾病的傳染源。而了解因果關(guān)系需要不斷累積實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)。

    今天報(bào)道的研究就是如此。” 華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Gautam Dantas（未參與該研究）一致認(rèn)為，新研究工作幫助區(qū)分了原因和結(jié)果。“在患病個(gè)體內(nèi)觀察到的改變的微生物組狀態(tài)是疾病的原因還是癥狀？今天發(fā)表的兩篇論文報(bào)道了重大的進(jìn)展，鑒別了人類共生菌--具核梭桿菌促進(jìn)大腸癌的機(jī)制。”哈佛醫(yī)學(xué)院研究共同作者、腫瘤學(xué)家Wendy Garrett說，在腫瘤微環(huán)境中具核梭桿菌與免疫細(xì)胞之間的相互作用最終導(dǎo)致了癌癥。“當(dāng)我們喂給對(duì)腸腫瘤有遺傳易感性的小鼠具核梭桿菌時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組它們形成了更多數(shù)量且更具侵襲性的腫瘤。

    這非常的有趣，因?yàn)樾∈竽[瘤具有與人類癌癥相同的突變以及胃腸道癌前病變。”在腸腫瘤形成小鼠模型中，具核梭桿菌似乎導(dǎo)致了某些與腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞類型，可是卻沒有任何一種類型的免疫細(xì)胞幫助機(jī)體抑制了這樣的惡性腫瘤。“我們發(fā)現(xiàn)喂給具核梭桿菌的小鼠，其腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞眾所周知可促進(jìn)腫瘤的生長和擴(kuò)散，”Garrett說。 同時(shí)，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的Yiping Han和同事們將焦點(diǎn)放在了具核梭桿菌與腫瘤微環(huán)境的相互作用上，鑒別出了能夠誘導(dǎo)炎癥和腫瘤發(fā)生的細(xì)菌特異細(xì)胞表面元件。這一稱作為FadA的元件，結(jié)合結(jié)直腸癌細(xì)胞的E-cadherin,激活了細(xì)胞內(nèi)的β-catenin信號(hào)，差異性調(diào)節(jié)了炎癥和致癌反應(yīng)。

    研究人員還確定了FadA-E-cadherin結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)出了一種基于E-cadherin相同區(qū)域的合成肽。當(dāng)他們給予人類結(jié)直腸癌細(xì)胞這種合成肽時(shí)，發(fā)現(xiàn)它阻止了細(xì)胞生長，以及致癌和炎癥反應(yīng)。“這一合成肽大概阻斷了具核梭桿菌的FadA與E-cadherin結(jié)合，關(guān)閉了所有的不良反應(yīng)，”Yiping Han說。研究人員說，他們的研究工作指出了FadA結(jié)合是結(jié)直腸癌的一個(gè)潛在的診斷特征，而E-cadherin的結(jié)合面則是潛在的治療靶點(diǎn)，不過這仍然需開展大量的研究工作予以確證。首先，還需要進(jìn)一步的研究工作充分確定具核梭桿菌在促癌中的作用。“眾所周知，具核梭桿菌能夠與其他的細(xì)菌高度相互作用，在結(jié)腸癌中它不大可能單獨(dú)發(fā)揮作用。并且具核梭桿菌之間存在差異。

    一些菌株相比于另一些毒力更強(qiáng)，因此可能具有更強(qiáng)的致癌性，”Holt說。Yiping Han指出具核梭桿菌不太可能成為治療結(jié)直腸癌的銀彈。“我們已經(jīng)超越了‘一種細(xì)菌，一種疾病’的階段。我認(rèn)為我們?nèi)匀灰獙ふ以谶@些疾病中起關(guān)鍵作用的重要病原體，但除了微生物組研究，機(jī)制研究也非常的重要，”她說。Garrett說：“幾乎每個(gè)人口腔中都有具核梭桿菌，值得慶幸的是并不是每個(gè)人都會(huì)得結(jié)腸癌。我們需要細(xì)微地了解具核梭桿菌在導(dǎo)致結(jié)腸癌形成中所起的作用及機(jī)制。”