對于不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌治療模式的演變：從1980年的單純放療，發(fā)展到1990年的放療聯(lián)合化療，2000年后正式確立了同步放化療的地位，患者的中位OS從10個月延長至18個月。RTOG0617和ROCLAIM提高胸部放療劑量或加用靶向藥物均未能獲益。

在PACIFIC以前，不管是改變放療的方式（增加劑量）還是改變化療的藥物（加用靶向藥物），均沒有改善OS。比如SWOG S0023提示吉非替尼維持治療較安慰劑效果更差。接下來START開始了，但是得出結(jié)論Tecemotide維持治療并未改善患者的OS。

PACIFIC研究帶來的快速改變：2017年9月ESMO中期數(shù)據(jù)Durvalumab顯著改善患者PFS，并且在NEJM同步發(fā)表，2018年2月FDA批準了Durvalumab用于不可手術(shù)Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療后的維持治療，寫入NCCN指南，2018年9月WCLC首次公布了OS的數(shù)據(jù)，再次登頂NEJM，2018年10月ESMO報告PACIFIC研究的探索性結(jié)果。

那么PACIFIC研究是如何設(shè)計的呢？它是一項Ⅲ期，隨機雙盲，與安慰劑對比的國際多中心臨床研究，納入的人群Ⅲ期局部晚期不可切除的非小細胞肺癌，以鉑類為基礎(chǔ)的放化療治療后疾病未進展的患者，Durvalumab組 10mg/kg，每周2次，直至12個月，N=476，安慰劑組10mg/kg，每周2次，直至12個月，N=237。***評估委員會給的PFS16.8m對比5.6m，OS未到對比28.7m，Durvalumab鞏固治療顯著延長PFS和OS。

困惑1：PACIFIC對照組PFS為何低于其他臨床試驗，因為PFS差異在于同步放化療后6周開始計算，這就取決于實驗設(shè)計是在同步放化療開始隨機還是在同步放化療開始隨機，另外分期準確性及放療劑量選擇也是影響PFS的原因之一，PACIFIC研究中總放療劑量54-66GY，劑量偏低。PACIFIC探索性分析：Durvalumab組PFS均獲益，但PD-L1＜1%人群未轉(zhuǎn)化為OS獲益。

困惑2：PD-L1＜1%人群未轉(zhuǎn)化為OS獲益？回答PD-L1實驗未被批準，37%的患者PD-L1表達狀態(tài)未知。PD-L1作為biomarker的復(fù)雜性，不同免疫治療藥物檢測PD-L1抗體不同，不同免疫治療藥物檢測對象存在差異，不同抗體檢測cutoff值不同。PACIFIC探索性分析：無論放療后至隨機的時間如何，Durvalumab組PFS和OS的一致性獲益。放療結(jié)束后越早開始免疫維持治療，效果可能更好。

另外：化療與免疫治療聯(lián)合的最佳模式？放療與免疫治療最佳聯(lián)合模式？毒性如何？雖說在PACIFIC研究中≥3級肺炎的發(fā)生率低，但是亞洲地區(qū)、非鱗、PS=1、EGFR突變的患者肺炎發(fā)生率高。要關(guān)注放射性肺損傷與免疫相關(guān)肺損傷的毒性疊加問題。

問題：放療聯(lián)合免疫的最佳獲益人群？放療聯(lián)合免疫治療的最佳時機？是序貫還是同步？放療的劑量？分割方式？照射部位？照射范圍？放療聯(lián)合免疫治療的毒性反應(yīng)？

PACIFIC研究Durvalumab鞏固治療明顯改善PFS和OS。探索性分析顯示：根據(jù)PD-L1 TC1%分界亞組，≥1%亞組PFS和OS改善，＜1%亞組PFS獲益，而OS因安慰劑組結(jié)果影響不一致，無論化療類型，放療劑量、放療至隨機時間如何，Durvalumab組PFS和OS均改善，由于事后探索性亞組分析，無法得出明確結(jié)論。肺炎亞組分析顯示：Durvalumab組和安慰劑組的3/4級肺炎發(fā)生率相似（3.4%和2.6%），亞洲、非鱗、PS=患者更易發(fā)生肺炎。根治性同步放化療續(xù)以Durvalumab鞏固治療，可以作為Ⅲ期不可手術(shù)切除非小細胞肺癌患者的標準治療。