痛風(fēng)是嘌呤代謝發(fā)生紊亂，尿酸的合成增多或（和）排出減少，并由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的慢性疾病。主要以高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形、腎實(shí)質(zhì)性病變和尿酸石形成為特征。

隨著人們生活方式的改變，痛風(fēng)的患病率呈逐漸上升趨勢，已成為一種常見病、多發(fā)病。痛風(fēng)常與其他代謝性疾病如高血壓、冠心病、糖尿病等疾病相伴發(fā)，給人類健康帶來嚴(yán)重危害。有研究顯示，高尿酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，心腦血管病伴發(fā)高尿酸血癥患者的病死率增加。

目前，人們對痛風(fēng)的研究有了不斷的進(jìn)步與發(fā)展，從流行病學(xué)調(diào)查到分子基因等的研究，彰顯出人們對該疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)的把握與飛躍?，F(xiàn)就近年來對痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

隨著社會(huì)的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷增加的趨勢。中國對痛風(fēng)的研究源于20世紀(jì)50年代，1948年，陳悅書首次報(bào)告2例痛風(fēng)。1958年以前的文獻(xiàn)中僅有25例報(bào)告。2004年山東沿海地區(qū)患病率為1.14%（近10年內(nèi)增加了3倍）。**是痛風(fēng)高發(fā)省份，18周歲以上的土著居民痛風(fēng)的患病率為11.70%.

痛風(fēng)在其他發(fā)展中國家也備受關(guān)注。一項(xiàng)有關(guān)非洲風(fēng)濕性疾病的調(diào)查顯示，整個(gè)非洲痛風(fēng)的患病率在增加。相對于發(fā)展中國家，痛風(fēng)在發(fā)達(dá)國家的患病率也在日益增加，歐美地區(qū)痛風(fēng)的發(fā)患者數(shù)占總?cè)丝诘?.13%~0.37%,年發(fā)病率為0.20%0~0.35%.

英國一項(xiàng)調(diào)查表明，男性成年人的患病率為6.10%,女眭痛風(fēng)的患病率卻只有1%,說明痛風(fēng)是一種以男性患病為主的疾病。有關(guān)研究認(rèn)為，平均發(fā)病年齡男性為46.89周歲（14-83周歲，血尿酸>420umol·L-1），女性為45.05周歲（21~80周歲，血尿酸>3600umol·L-1.2004年，中國的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率都隨年齡的增加而增高，而女性高尿酸血癥和痛風(fēng)的平均年齡分別比男性晚7.5周歲和8.5周歲。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性痛風(fēng)有明顯的家族聚集性，但是所占比例不同。Calabrese等分析了21例青年原發(fā)性痛風(fēng)患者認(rèn)為，原發(fā)性痛風(fēng)是性染色體顯性遺傳，但是外顯不全。

羅彥玲等對154例原發(fā)性痛風(fēng)患者的家族進(jìn)行調(diào)查后認(rèn)為，痛風(fēng)可能是在多基因控制的背景下，有一個(gè)常染色體顯性基因發(fā)揮主要作用，性別對這個(gè)基因作用有明顯的影響。

Cheng等n印對21個(gè)**土著民族痛風(fēng)家系共91例患者進(jìn)行研究，對痛風(fēng)的家族聚集現(xiàn)象、早期發(fā)病及臨床表現(xiàn)較嚴(yán)重等特點(diǎn)進(jìn)行分析認(rèn)為，有一個(gè)主基因在這個(gè)疾病中起作用。

Wang等對64個(gè)**土著民族痛風(fēng)家系進(jìn)行研究，在校正性別和年齡的差異后發(fā)現(xiàn)，在**土著居民的痛風(fēng)病例中有主基因存在，并以共顯性模式傳遞。

痛風(fēng)的流行特點(diǎn)很自然地將人們的視線集中于飲食，相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查也備受關(guān)注。閻勝利等對山東沿海居民的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，痛風(fēng)組BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇均明顯高于正常組。

有研究發(fā)現(xiàn)，在乙醇代謝過程中，嘌呤核苷酸降解，大量ATP迅速消耗，同時(shí)在乳酸作用下尿酸鹽經(jīng)腎排泄受抑制，從而使血尿酸水平升高。因此，大量飲酒可增加痛風(fēng)的發(fā)病危險(xiǎn)。**的營養(yǎng)與健康調(diào)查表明，痛風(fēng)患病率較高的人群的飲酒量明顯高于一般人群，飲酒是其重要危險(xiǎn)因素。

從古羅馬時(shí)代開始，人們就注意到鉛與痛風(fēng)發(fā)病之間存在聯(lián)系，并將鉛中毒作為痛風(fēng)的病因。2002年**發(fā)表的關(guān)于鉛暴露與尿酸排泄影響的研究認(rèn)為，患有痛風(fēng)的受試者與對照組相比較有較高的鉛負(fù)荷，而且尿酸清除率降低。用鉛螯合劑治療后，伴隨鉛負(fù)荷下降的尿酸清除率增加，因此，對痛風(fēng)患者可以進(jìn)行放血治療，以減少鐵在體內(nèi)的蓄積，避免痛風(fēng)的發(fā)生。

長期生活在高海拔地區(qū)的人群，容易伴發(fā)紅細(xì)胞增多癥、蛋白尿及高尿酸血癥。有研究顯示，在高原缺氧地區(qū)，痛風(fēng)的患病率比較高，這是因?yàn)楦呱饺毖跏辜t細(xì)胞增多，導(dǎo)致內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生過多，引起血尿酸水平升高。此外，缺氧使血中乳酸增多，抑制尿酸排泄和促使尿酸在組織中沉積。這表明地理環(huán)境確實(shí)可以影響痛風(fēng)的發(fā)病率。

美國學(xué)者觀察了生活在秘魯海拔4300m的塞羅帕斯科人與位于海平面的利馬人的血細(xì)胞比容、血尿酸水平及相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有紅細(xì)胞增多癥的患者，其血尿酸水平與血細(xì)胞比容呈顯著相關(guān)性，24h尿酸排泄及尿酸一肌酐比值在高海拔人群也明顯增加。

1.7種族與地域

高尿酸血癥與痛風(fēng)的患病率因種族和地域的不同而存在差異。雖然痛風(fēng)可見于世界各地，但是黑種人患病率高于白種人；亞洲的日本和中國**患病率上升較快，歐美地區(qū)的高尿酸血癥患病率為2%一18%.美國的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示，1990~1999年美國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率呈上升趨勢。

邵繼紅等對南京市20歲以上居民高尿酸血癥與痛風(fēng)的流行情況調(diào)查結(jié)果顯示，高尿酸血癥患病率為13.30%,其中男性176%、女性9.30%,高于同期國內(nèi)其他地區(qū)的調(diào)查結(jié)果。

余俊文等對佛山地區(qū)的調(diào)查顯示，高尿酸血癥患病率男性為22.60%,女性為11.60%.可見廣州和佛山地區(qū)高尿酸血癥的發(fā)病率在國內(nèi)處于一個(gè)較高的水平。

南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率較高，可能與其生活水平高，經(jīng)常食用海產(chǎn)品和高蛋白食品較多有關(guān)。這些均充分說明痛風(fēng)的發(fā)生與地域環(huán)境有著極大的關(guān)聯(lián)。

尿酸排泄減少和（或）生成增加是原發(fā)性高尿酸血癥的主要病因。其中只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致，尿酸增多的主要原因是嘌呤代謝酶的缺陷。嘌呤代謝過程中關(guān)鍵酶的缺陷所導(dǎo)致的嘌呤利用障礙和（或）嘌呤氧化酶的活性增強(qiáng)是尿酸生成增加的主要原因。其中次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT）基因和5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）基因一直是研究的熱點(diǎn)。

2.1.1次黃嘌呤一鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT）

HPRT是嘌呤補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，HPRT基因突變導(dǎo)致其活性降低，使得鳥嘌呤向鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變減少，兩種嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被清除而使終產(chǎn)物尿酸升高。Jinnah等研究了272例因HPRT基因突變而導(dǎo)致的高尿酸血癥者，得出HPRT基因序列中存在突變高發(fā)位點(diǎn)，基因型和表現(xiàn)型相關(guān)陛研究無法提供對某基因位點(diǎn)突變相應(yīng)的臨床表型特征性預(yù)測。

2.1.2 5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）

PRS活性過高時(shí)x染色體顯性遺傳病，導(dǎo)致了PRPP和嘌呤核苷酸生成過多，產(chǎn)生過多的次黃嘌呤核苷酸，從而間接導(dǎo)致尿酸升高。arcia-Pafia等研究表明，在第578位核苷酸發(fā)生A-T的替換，導(dǎo)致編碼氨基酸的改變，最終影響了PRS的功能，導(dǎo)致血尿酸增多。另外，有研究表明，N5,N10一亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的活性改變亦可以使尿酸增多。

近年來，通過代謝綜合征相關(guān)基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因C677T突變與高尿酸血癥相關(guān)。Zuo等對271例日本老年男性MTHFR基因型與生化指標(biāo)包括血尿酸的相關(guān)性研究表明，血清尿酸水平高者r基因型檢出率顯著升高（P=0.038），提示MTHFR基因C677T可使血尿酸增高，是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腎臟功能正常，但是尿酸排泄減少，該病因約占原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)的90%以上。尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關(guān)，具體的分子機(jī)制目前仍不清楚。腎臟對尿酸鹽的排泄主要包括4個(gè)過程：腎小球?yàn)V過、近曲腎小管重吸收、主動(dòng)分泌和分泌后的重吸收。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，有一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與了近曲腎小管對尿酸鹽的重吸收和主動(dòng)分泌，其基因變異可能是高尿酸血癥的重要發(fā)病機(jī)制。目前已發(fā)現(xiàn)有4個(gè)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通道參與了近曲腎小管對尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)。任何一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)或功能障礙都會(huì)引起尿酸排泄障礙。

2.2.1人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子（HUAT）基因

IJpkowitz等研究表明，HUAT是一個(gè)至少有2個(gè)跨膜區(qū)、氨基端和梭基端都位于細(xì)胞內(nèi)的完整跨膜蛋白，在細(xì)胞中起重要的轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸鹽的作用，主要將尿酸鹽通過近曲腎小管分泌入管腔。苗志敏等對11個(gè)家系中的28例患者和正常健康人20例HUAT全長編碼區(qū)進(jìn)行了克隆測序，結(jié)果所有序列均與Genebank中的序列完全一致，未發(fā)現(xiàn)任何突變和多態(tài)，說明HUAT外顯子變異不是這些痛風(fēng)家系成員的致病基因。

2.2.2人尿酸鹽陰離子交換器（hURATl）基因

hURATl能夠介導(dǎo)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，并且位于近曲腎小管的管腔側(cè)，推測hURATl可能是從管腔吸收尿酸鹽進(jìn)入細(xì)胞的通道，與尿酸鹽的重吸收關(guān)系密切。Kimiyoshi對32例無血緣關(guān)系的遺傳性腎性低尿酸血癥患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30例患者存在SLC22A12基因突變，突變患者血尿酸水平顯著降低，Cua/Ccr顯著升高。

2.2.3人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子（hOATl）基因

hOATl主要表達(dá)于腎臟，hOATl蛋白為完整的跨膜蛋白，氨基端和羧基端都位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，含12個(gè)跨膜區(qū)。hOATl在管周間隙攝取尿酸鹽人腎小管上皮細(xì)胞中起重要作用。hOATl基因突變可能與家族性青年性痛風(fēng)性腎病有關(guān)?；蛲蛔兒缶幋a的蛋白質(zhì)雖然在近曲小管細(xì)胞表達(dá)，但是卻不是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，沒有轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的功能。

2.2.4人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子（bOAT3）基因

bOAT3與hOATl同屬OATs家族成員，表達(dá)于肝臟、腎臟、腦和眼組織。hOAT3在腎臟的表達(dá)存在性別和年齡的差異。Erdman等研究發(fā)現(xiàn)，hOAT3是一個(gè)有機(jī)陰離子，二羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子，可能參與腎臟尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，但是目前還不清楚其具體作用機(jī)制。因其位于腎小管的基膜，推測可能參與管周細(xì)胞攝取尿酸鹽，從而有利于尿酸鹽的分泌，或與尿酸鹽的重吸收相關(guān)。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖耐量異常、2型糖尿病的血尿酸水平也升高，是因?yàn)楦哐浅：喜⒏哐獕?、高甘油三酯等，高血壓、高血糖易累及腎臟，使腎近曲小管排泄尿酸減少。高甘油三酯也可使血尿酸水平升高，具體機(jī)制不明，可能也與腎臟清除尿酸能力下降有關(guān)。

目前隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，痛風(fēng)的遺傳學(xué)特點(diǎn)已成為越來越多的學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。越來越多的研究表明，高尿酸血癥和痛風(fēng)為常染色體多基因顯性遺傳病，可能存在導(dǎo)致疾病發(fā)生的易感基因或者致病基因。Shu-chuan等對**21個(gè)土著居民痛風(fēng)家系進(jìn)行全基因組掃描，通過使用分布在22個(gè)常染色體上的382個(gè)隨機(jī)多態(tài)性位點(diǎn)標(biāo)記，證明4號(hào)染色體q25區(qū)makerD4S2623與痛風(fēng)顯著相關(guān)。

Wang等通過相同的方法，將64個(gè)**土著居民痛風(fēng)家系的易感基因定位于1號(hào)染色體的lql2區(qū)。李長貴等對14號(hào)家系所有成員（痛風(fēng)患者6名，非痛風(fēng)患者9名）抽提外周血基因組DNA,進(jìn)行全基因組掃描和連鎖分析，初步明確致病基因所在的染色體區(qū)段，結(jié)果在微衛(wèi)星引物D4S1572處獲得最大LOD值（=0.00時(shí)LOD=I.50），表明該痛風(fēng)家系的致病基因與該位點(diǎn)連鎖，初步確定該家系痛風(fēng)變異致病基因存在于人體第4號(hào)染色體4q25區(qū)域。

綜上所述，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式的改變，無論在發(fā)達(dá)國家抑或發(fā)展中國家，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率均在迅速上升。通過現(xiàn)代分子生物學(xué)研究，人們對痛風(fēng)的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及其生理病理變化有了進(jìn)一步的研究，對其病因?qū)W、遺傳流行病學(xué)、分子遺傳學(xué)等方面的研究方興未艾。