渥太華——加拿大研究者指出，初級(jí)保健醫(yī)師把心臟瓣膜置換患者的抗凝藥從華法林轉(zhuǎn)換到新型藥物如達(dá)比加群，可能給患者帶來(lái)生命危險(xiǎn)。渥太華大學(xué)心臟研究所的Joel Price醫(yī)生及同事報(bào)告了2例女性患者瓣膜置入多年來(lái)服用華法林效果良好，轉(zhuǎn)換到達(dá)比加群后發(fā)生了瓣膜血栓。

    “達(dá)比加群被批準(zhǔn)只用于非瓣膜性房顫患者，但是人們開(kāi)始探索適應(yīng)癥外的應(yīng)用，因?yàn)榇蠹艺J(rèn)為該藥使用方便。”高級(jí)研究者M(jìn)unir Boodhwani醫(yī)生說(shuō)，“適應(yīng)癥外用藥具有隱患，抗凝藥管理涉及多個(gè)學(xué)科的專業(yè)人士培訓(xùn)，如血液科醫(yī)生、家庭醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生以及心血管醫(yī)生。達(dá)比加群等新藥在這些領(lǐng)域的應(yīng)用可能很有前景，但是，需要開(kāi)展劑量研究和臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)安全性和有效性，在此之前，適應(yīng)癥外用藥非常不成熟、有潛在危險(xiǎn)，應(yīng)該避免?；颊呖赡馨l(fā)生了瓣膜血栓而死亡，而自己卻不知曉這個(gè)索命原因。”

    達(dá)比加群及其他抗凝新藥被批準(zhǔn)用于深靜脈血栓，Price等人不是第一個(gè)對(duì)達(dá)比加群等新藥用法表示擔(dān)憂的人。澳大利亞曾警告將華法林轉(zhuǎn)換為達(dá)比加群導(dǎo)致患者出血事件，澳當(dāng)局強(qiáng)烈要求醫(yī)生謹(jǐn)慎評(píng)估新藥對(duì)患者的適宜性，即使是在適應(yīng)癥范圍內(nèi)使用。

    Price等人所描述的這2例病例刊登在2012年9月26日J(rèn)ACC雜志的讀者來(lái)信中。

    第1例患者是51歲女性，8年前置入機(jī)械主動(dòng)脈瓣，服用華法林依從性良好，沒(méi)有不良事件。以“進(jìn)行性勞力性呼吸困難4周”為主訴就診，就診前2個(gè)月她的全科醫(yī)生曾用達(dá)比加群（150 mg，每日2次）替換華法林抗凝。超聲示主動(dòng)脈瓣嚴(yán)重狹窄、左室功能嚴(yán)重紊亂、瓣膜上可能有血塊。患者發(fā)生心源性休克被轉(zhuǎn)入渥太華心臟研究所，立即送入手術(shù)室，患者的部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）為27秒，手術(shù)中發(fā)生心臟驟停。手術(shù)探查后經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）證實(shí)主動(dòng)脈瓣有多個(gè)血塊，已安全移除。體外循環(huán)同時(shí)進(jìn)行透析以減少患者循環(huán)血中達(dá)比加群的濃度，但仍發(fā)生了廣泛的凝血功能障礙。幸運(yùn)的是，患者術(shù)后沒(méi)有發(fā)生并發(fā)癥，終末器官完全恢復(fù)。

    第2例患者是59歲女性，2007年接受機(jī)械二尖瓣替換術(shù)治療風(fēng)濕性疾病并進(jìn)行常規(guī)隨訪。5年來(lái)一直使用華法林抗凝，沒(méi)有任何并發(fā)癥。3個(gè)月前，家庭醫(yī)生把抗凝藥換成達(dá)比加群（150 mg，每日2次），1個(gè)月后患者發(fā)生進(jìn)行性呼吸困難。TEE顯示患者心臟瓣膜有大塊血栓，aPTT是54秒。停用達(dá)比加群3天后患者被送入手術(shù)室，發(fā)現(xiàn)大量二尖瓣血栓，施行二尖瓣置換術(shù)和三尖瓣修復(fù)術(shù)，患者安全康復(fù)。

    Price等人強(qiáng)調(diào)，這兩例患者使用華法林抗凝，多年內(nèi)都沒(méi)發(fā)生血栓或出血事件，轉(zhuǎn)換為達(dá)比加群1個(gè)月患者產(chǎn)生癥狀并被診斷有血栓形成。“其間的聯(lián)系是否為偶然還不能肯定，但是具有高度的提示性。”他們觀察到。1例患者沒(méi)有達(dá)到充分抗凝，1例患者aPTT達(dá)到治療水平但仍發(fā)生血栓“強(qiáng)調(diào)檢測(cè)藥物具體適應(yīng)性的重要性，房顫的血栓風(fēng)險(xiǎn)可能小于機(jī)械瓣膜特別是二尖瓣。”他們寫道。

    “有關(guān)華法林的使用劑量和治療反應(yīng)有大量的數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)，但達(dá)比加群的數(shù)據(jù)非常少。在有良好設(shè)計(jì)的臨床研究數(shù)據(jù)得出來(lái)之前，應(yīng)該避免新藥的適應(yīng)癥外使用。”他們強(qiáng)調(diào)在這方面有一項(xiàng)II期試驗(yàn)劑量研究——RE-ALIGN研究正在進(jìn)行，觀察達(dá)比加群用于機(jī)械瓣膜置入患者，劑量150～330mg，每日2次，根據(jù)腎功能和Hemoclot試驗(yàn)調(diào)整劑量。