丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細胞癌（HCC），對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。估計全球現(xiàn)有感染者達1.8億，數(shù)據(jù)顯示，HCV感染相關(guān)死亡率在未來20年會持續(xù)上升。

    我國2004年頒布首部《丙型肝炎防止指南》，美國肝病研究協(xié)會（AASLD）丙型肝炎的臨床實踐指南（2009），英國國家衛(wèi)生與臨床醫(yī)療研究院（NICE）推出了丙型肝炎的NICE2010年指南，2011年歐洲肝病學會（EASL）發(fā)布了丙型肝炎病毒感染管理指南。以上丙型肝炎診治相關(guān)指南的發(fā)布及更新均遵循了循證醫(yī)學原則，提高了臨床醫(yī)師對丙型肝炎病毒感染的預防、診斷和處理的能力。臨床醫(yī)學的精髓在于根據(jù)患者的具體情況及現(xiàn)有的醫(yī)療資源，采取最合理的診療措施。因此，了解臨床診療指南的規(guī)范化要求，根據(jù)患者對治療的反應進行個體化治療是基層臨床醫(yī)生及肝病專科醫(yī)生的首選。

    1.關(guān)注丙型肝炎病原學研究進展

    HCV屬于黃病毒科（flaviviridae），其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個基因型及不同亞型，按照國際通行的方法，以**數(shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型（如1a、2b、3c等）?；?型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。

    HCV基因組含有1個開放讀碼框（ORF），編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS）蛋白，NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶／三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶，均為HCV復制所必需，是抗病毒治療的重要靶位。

    2.丙型肝炎的臨床診斷

    2.1 急性丙型肝炎

    2.1.1 診斷：有輸血史、應用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2～16周（平均7周），散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。

    2.1.2 臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝大，部分患者可出現(xiàn)脾大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

    2.1.3 實驗室檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）多呈輕度和中度升高，抗-HCV及HCV RNA陽性。HCV RNA常在ALT恢復正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。

    2.2 慢性丙型肝炎

    2.2.1 診斷：HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。診斷慢性丙型肝炎必須抗-HCV和HCV RNA同時為陽性。

    2.2.2 病變程度判定：可參考中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防止方案》（2000年，西安）中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標準。HCV單獨感染極少引起重型肝炎；HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過。

    2.2.3 慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應所致，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

    2.2.4 肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴重結(jié)果是進行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。

    2.2.5 混合感染：HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱為混合感染。我國HCV與HBV或HIV混合感染較為多見。

    2.2.6 肝臟移植后HCV感染的復發(fā)：丙型肝炎常在肝移植后復發(fā)，且其病程的進展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化，出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復發(fā)與移植時HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。

    3. HCV傳播預防的關(guān)鍵在于切斷傳播途徑

    暴露于HCV污染針頭的人群，需要4周內(nèi)檢測HCV RNA。12周以及24周后檢測抗-HCV以及ALT。HCV感染患者不能與其他人共用可能受污染的物品，如剃須刀、剪刀、牙刷等。

    醫(yī)務(wù)人員應該檢測抗-HCV。HCV RNA陽性的醫(yī)務(wù)人員應避免有創(chuàng)的高危操作。HCV感染者的家庭成員應至少進行1次抗-HCV檢測。性濫交者以及同性戀之間建議使用安全套。應對吸毒患者進行HCV傳播途徑的宣傳和教育。他們應常規(guī)檢測抗-HCV，并為他們提供消毒的針頭。

    HCV感染的孕婦分娩時不推薦剖宮產(chǎn)來預防HCV的垂直傳播。HCV感染母親的孩子應在出生后1個月檢測HCV RNA，而母體的抗-HCV抗體可能存在嬰兒體內(nèi)并維持至出生后6個月左右。慢性丙型肝炎的母親，只要抗-HIV陰性并且沒有靜脈吸毒，即可以母乳喂養(yǎng)。慢性丙型肝炎患者應進行甲、乙型肝炎疫苗的預防注射。

    4.明確丙型肝炎治療目標及療效預測因素

    丙型肝炎抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害，阻止進展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。治療的終點是持續(xù)病毒學應答（SVR）。99％以上的患者獲得SVR幾乎等同于治愈。

    治療過程中應關(guān)注治療的第4周、12周、24周HCV RNA的水平，此關(guān)鍵點的HCV RNA可以預測SVR獲得的可能性。預測SVR最重要的基線因素包括：HCV基因型；位于19號染色體的IL28B的基因多態(tài)性，尤其是基因1型患者；肝纖維化分期。除此以外，治療前HCV RNA數(shù)值、是否有其他病因、肝臟損害的程度等也應在治療前進行評估。

    5.丙型肝炎抗病毒治療的適應癥

    HCV感染的代償期肝病的初治患者應考慮治療；進展性肝纖維化患者應立即治療；中度肝纖維化的患者也應盡快治療；肝損害不太嚴重的患者，治療的指征應個體化確定；特殊情況的丙肝患者的治療應根據(jù)患者具體情況進行。

    6.慢性丙型肝炎的一線治療

    PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林是公認的標準治療方案。PEG IFN-α2a（每周180斗g）和PEG IFN-α2b（每周1.5ug／kg）均可與利巴韋林聯(lián)合應用。基因1、4、5、6型患者的利巴韋林劑量為15mg／（kg??d），基因2型和3型的患者利巴韋林劑量為800mg／d?；?型和3型的患者如果基線特征不利于應答的獲得，則利巴韋林使用的劑量應為15mg／（kg??d）。目前的中國國情，如果不能使用PEG IFN-α，可進行常規(guī)IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療。

    7.丙型肝炎抗病毒治療的監(jiān)測

    PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療的患者在治療的第4周、12周評估療效以及不良反應，之后每12周評估1次，直到治療結(jié)束，在治療結(jié)束后的第24周評估SVR。檢測下限為10～20IU／ml的實時定量PCR試劑是評估療效的最好工具，基線HCV RNA的低水平或者高水平的確定，對于治療策略的制定非常有用。

    治療過程中，應在第4周、12周、24周檢測HCV RNA，有助于確定療程。應評估治療結(jié)束時的病毒應答以及治療結(jié)束后24周時的SVR。安全性的監(jiān)測：應在治療的第2周、4周，及以后每4-8周評估治療的不良反應。

    8.關(guān)注抗病毒治療時藥物的不良反應

    當中性粒細胞的絕對值<0.75，或血小板計數(shù)<50 x10^9／L時，PEG IFN-α應該減量。當中性粒細胞的絕對值<0.50，或血小板計數(shù)<25×10^9／L時，或出現(xiàn)嚴重的無法處理的抑郁癥狀時，PEG IFN-α應該停用。如果中性粒細胞或血小板數(shù)上升，能再次治療，但是應先使用減量的劑量。如果血紅蛋白<100g／L，利巴韋林的劑量應減量，每次向下減200mg；如果血紅蛋白<85g／L，應停用利巴韋林。當出現(xiàn)嚴重的肝臟炎癥或嚴重的敗血癥時，應停止治療。

    9.丙型肝炎應答指導下治療

    關(guān)注開始抗病毒治療后第4周、12周、24周的病毒應答情況可以決定治療的療程。SVR獲得的幾率與HCV RNA陰轉(zhuǎn)的時間是相關(guān)的。任何基因型的患者，如果治療12周后下降的HCV RNA<10 IU／ml，或者24周仍可檢測到HCV RNA（≥50IU／ml），則應該停止治療。獲得快速病毒學應答（RVR）并且基線為低病毒載量（<400 000～80 000IU／ml）的患者，可以考慮將治療的療程縮短為24周（基因1型或4型），12～16周（基因2型或3型）。

    如果存在應答的陰性預測因素（如進展期肝纖維化／肝硬化、代謝綜合征、胰島素抵抗、肝脂肪變性等），則短療程與長療程等效的證據(jù)不足。無論患者的基因型和基線病毒載量如何，如果患者僅有早期病毒學應答（EVR），即患者治療后第4周時HCV RNA陽性，第12周時HCV RNA陰性，則應治療48周?；?型患者如果僅獲得延遲病毒學應答（DVR），治療24周時檢測不到HCV RNA，則應該治療至72周。這可能也適用于其他基因型患者。

    10.提高療效的措施

    PEG IFN-α和利巴韋林的足量、足療程的應用是為了獲得最高的SVR率；體質(zhì)量會影響患者對PEG IFN-α和利巴韋林的應答。超重患者治療前減輕體質(zhì)量可能會增加獲得SVR的可能性。治療失敗與胰島素抵抗有關(guān)，但是在胰島素抵抗患者中使

    用胰島素增敏劑，并未被證實能增加SVR率。應告知患者，在治療期間需要戒酒。為避免利巴韋林的減量和停用，當血紅蛋白<100g／L時，可以使用重組促紅細胞生成素。無證據(jù)顯示，PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療引起的中性粒細胞減少癥，會使常見感染的發(fā)生頻率增加，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的使用并沒有減少常見感染的發(fā)生和（或）提高SVR率。

    有抑郁癥病史或癥狀的患者，治療前應請精神科醫(yī)生進行評估。治療過程中發(fā)生的抑郁癥應給予抗抑郁治療，對部分患者給予預防性的抗抑郁治療，能減少治療過程中抑郁的發(fā)生率，而對SVR沒有影響。

    11.獲得SVR患者的隨訪

    獲得SVR的無肝硬化患者，在治療結(jié)束后的48周以及96周檢測ALT和HCV RNA，如果ALT正常且HCV RNA陰性，則之后可以不用進行嚴格的丙型肝炎隨訪。獲得SVR的肝硬化患者，除以上檢測外，還應每1-2年監(jiān)測食管靜脈曲張的情況，每6個月通過超聲及甲胎蛋白監(jiān)測HCC的情況。

    12.未獲得SVR患者的再次治療

    基因1型患者，經(jīng)PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療后，如未能清除病毒，通常不再使用相同的藥物再次治療。之前經(jīng)PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療后未能獲得SVR，又迫切需要治療的患者，或初次治療時，由于劑量調(diào)整，患者依從性差，使得PEG IFN-α和利巴韋林劑量不足的患者，可再次給予PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療。經(jīng)PEG  IFN-單獨或聯(lián)合利巴韋林治療的非基因1型患者，如果未能獲得SVR，可再次給予PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療。不推薦低劑量的PEG IFN-α維持治療。

    13.嚴重肝病患者的治療

    代償期肝硬化患者如無禁忌證應該給予治療，以預防發(fā)生近期以及遠期并發(fā)癥。同時密切監(jiān)測并及時處理不良反應，尤其是和門靜脈高壓癥和脾功能亢進相關(guān)的不良反應。生長因子對于這些患者有明顯的療效。肝硬化患者無論是否獲得SVR，均應常規(guī)監(jiān)測HCC的發(fā)生。

    有肝移植指征的患者，在等待肝移植的過程中，如果抗病毒治療可行并且獲得了SVR，則可阻止供肝的再次感染。許多等待肝移植的患者有治療的相對適應癥，但是對于有明顯的進展性肝病的患者，療效往往較差。

    在患者登記或者等待肝移植時可開始抗病毒治療，目的是在肝移植前獲得SVR或清除HCV RNA。

    肝功能Child-Pugh A的患者，肝移植的適應癥為HCC時，應進行抗病毒治療。肝功能Child-Pugh B的肝硬化患者，應在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心進行抗病毒治療，優(yōu)先治療那些具有良好預測因素的患者。如果存在腹水，應給予諾氟沙星進行預防性治療。肝功能Child-Pugh C的肝硬化患者，有發(fā)生危及生命并發(fā)癥的風險，不應使用目前的藥物抗病毒治療。

    代償期肝硬化患者的抗病毒治療可從低劑量的PEG IFN-α和利巴韋林開始治療，之后逐漸加量，也可初始即足量治療。但對于后者，超過50％的患者需要藥物的減量，甚至終止治療。

    肝移植術(shù)后丙型肝炎復發(fā)的患者，一旦慢性肝炎診斷成立，有肝組織學證據(jù)，應開始治療。肝移植后1年發(fā)生明顯肝纖維化或門靜脈高壓，預示疾病進展迅速及移植物失功能的患者，需要立即給予抗病毒治療。

    目前尚無證據(jù)顯示，未獲得SVR的患者，采用低劑量的PEG IFN-a維持治療能使其受益。移植物排斥反應很少見，但會發(fā)生于干擾素治療期間。抗病毒治療期間出現(xiàn)肝功能損害時，應進行活體肝組織檢查，以指導治療。

    以上是近期發(fā)表的4個臨床丙型肝炎診治指南對基層臨床醫(yī)生具有指導意義的相關(guān)內(nèi)容的綜合，由于篇幅所限，未詳細解釋部分可參考原文。丙型肝炎的抗病毒治療由既往的常規(guī)干擾素、常規(guī)干擾素聯(lián)合利巴韋林，到目前的聚乙二醇干擾素-α（PEG IFN-α）聯(lián)合利巴韋林為慢性丙型肝炎的標準治療方案，仍然有部分患者未能獲得SVR或因不良反應而停止治療。

    隨著2011年5月兩種直接抗HCV藥物（DAAs）telaprevir和boceprevir 2個蛋白酶抑制劑在美國和歐洲陸續(xù)批準上市，DAAs的迅速發(fā)展將使在PEG IFN-α聯(lián)合利巴韋林的基礎(chǔ)上加用DAAs（三聯(lián)治療）成為新的標準治療方案。這一最新的進展將給丙型肝炎患者未來的抗病毒治療帶來新的希望，尤其是既往的難治性丙型肝炎的患者。（首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心 謝雯，成軍）