急性ST抬高性心肌梗死的早期再灌注治療一直是臨床上受到高度關(guān)注的問(wèn)題，通過(guò)大量的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，如果在心梗早期開通梗死相關(guān)血管可以減少梗死心肌范圍，保留心室功能并提高生存率，且這種獲益是時(shí)間依賴的（time dependent）。因此，目前公認(rèn)對(duì)癥狀開始12小時(shí)內(nèi)就診的急性ST抬高性心肌梗死患者應(yīng)盡早行再灌注治療，ACC/AHA和ESC的指南均將其作為I類推薦。但是，臨床上有大量的患者因?yàn)楦鞣N原因就診時(shí)距癥狀出現(xiàn)已超過(guò)12小時(shí)，據(jù)多項(xiàng)臨床研究（GRACE、TETAMI）的統(tǒng)計(jì)，這些患者占了所有因急性心肌梗死就診患者的 12-40％。因此，對(duì)這類患者的處理策略是實(shí)踐中常見的問(wèn)題，然而由于缺乏大規(guī)模的臨床研究，對(duì)這類患者的治療策略一直存在爭(zhēng)議，這里我們將對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行討論。

    1.溶栓治療的地位

    Reimer等在1977年提出急性血管閉塞后心肌壞死為漸進(jìn)性發(fā)展的一個(gè)過(guò)程，并在6小時(shí)左右達(dá)到高峰，即著名的“波前現(xiàn)象”（Wave Front Phenomenon），自此以后，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到早期開通梗死相關(guān)血管的重要性。藥物溶栓是最早得到研究并證實(shí)有效的再灌注治療方法，然而溶栓的有效性與梗死時(shí)間明顯相關(guān)。TIMI研究表明，2-4小時(shí)內(nèi)使用鏈激酶可以使45％的閉塞血管恢復(fù)TIMI 3級(jí)血流，而在超過(guò)6小時(shí)后使用鏈激酶將使這個(gè)比例下降到17％。在GUSTO-1研究中，心肌梗死后2小時(shí)內(nèi)溶栓的30天死亡率為5.5％，而4小時(shí)后再溶栓的死亡率將上升至9％?？梢娙芩ǖ淖饔秒S著梗死時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸消失，其中最大的原因是隨著時(shí)間的推移血栓機(jī)化的程度增加，從而導(dǎo)致溶栓開通血管成功率的下降。此外，晚期使用溶栓藥物更容易造成出血和心梗后心臟破裂也是導(dǎo)致死亡率增加的一個(gè)重要原因。因此，目前的指南均只推薦溶栓治療應(yīng)用于12小時(shí)以內(nèi)的STEMI患者。然而，考慮到介入治療相較于溶拴在血管開通成功率和出血發(fā)生率上的優(yōu)勢(shì)，許多學(xué)者對(duì)12小時(shí)的界限是否同樣適用于介入治療提出質(zhì)疑。

    2.介入治療的價(jià)值

    對(duì)于超過(guò)12小時(shí)的急性ST抬高性心肌梗死是否應(yīng)行介入治療，ACC/AHA和ESC的指南均做出了一定程度的討論。其中，2008年的ESC指南認(rèn)為，對(duì)于超過(guò)12小時(shí)就診而癥狀或心電圖提示有持續(xù)心肌缺血的患者應(yīng)該行PCI再灌注治療（IIa類推薦，C級(jí)證據(jù)）；對(duì)于12-24小時(shí)就診而無(wú)癥狀的患者可以行PCI治療（IIb類推薦，B級(jí)證據(jù)）；對(duì)于超過(guò)24小時(shí)就診而無(wú)缺血癥狀的患者不應(yīng)對(duì)梗死相關(guān)血管行 PCI治療（III類推薦，B級(jí)證據(jù)）。而ACC/AHA的STEMI指南中認(rèn)為對(duì)于超過(guò)12小時(shí)就診且存在持續(xù)心絞痛、再發(fā)心梗、心功能不全（LVEF＜40％）、心源性休克或嚴(yán)重的室性心律失常的患者，應(yīng)該考慮行PCI再灌注治療（I-IIa類推薦，B-C級(jí)證據(jù)）；而對(duì)于超過(guò)24小時(shí)就診的無(wú)癥狀患者，不應(yīng)該行PCI治療（III類推薦，B級(jí)證據(jù)）。

    ACC/AHA指南對(duì)于超過(guò)12小時(shí)STEMI患者的PCI治療推薦主要是基于OAT研究（Occluded Artery Trial）的結(jié)果。OAT研究入組了2201名急性心肌梗死后3-28天且之前未行再灌注治療的患者，隨機(jī)分為介入治療組和保守治療組。排除標(biāo)準(zhǔn)包括心源性休克、NYHA心功能III-IV級(jí)、持續(xù)心絞痛發(fā)作、嚴(yán)重左主干或三支病變等。平均隨訪3.2年后發(fā)現(xiàn)，盡管介入治療組較保守治療組在持續(xù)血管開通方面有優(yōu)勢(shì)（83 vs. 25％），但是在全因死亡、再發(fā)心梗、嚴(yán)重心衰等一級(jí)終點(diǎn)上，介入治療組較保守治療組無(wú)顯著差異。OAT研究是迄今在STEMI晚期介入治療方面最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，無(wú)疑其結(jié)果具有重要意義。自1989年Braunwald等提出開通動(dòng)脈假說(shuō)（Open Artery Hypothesis）后，人們一直認(rèn)為，晚期開通梗死相關(guān)血管雖然不能減少梗死心肌范圍，但是血管開通后可以在改善舒張功能、防止左室重構(gòu)、減少疤痕組織形成、提高心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性等多方面發(fā)揮作用，并進(jìn)而改善心梗后遠(yuǎn)期生存率，而OAT研究對(duì)該假說(shuō)的否定使當(dāng)時(shí)的學(xué)術(shù)界引起震動(dòng)。

    當(dāng)OAT研究結(jié)果于2006 年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上公布后，許多學(xué)者指出OAT研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中存在缺陷。首先，OAT研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括左主干病變、嚴(yán)重三支病變、心功能衰竭、殘余心絞痛等高?；颊?，而僅僅入組了無(wú)癥狀的單支或雙支血管病變這樣相對(duì)低危的患者，并因此導(dǎo)致樣本量從最初設(shè)計(jì)的3200名減少至實(shí)際的2166名。其次，OAT研究將PCI成功的指標(biāo)擴(kuò)展至術(shù)后TIMI血流1-2級(jí)，而實(shí)際上目前公認(rèn)只有術(shù)后TIMI血流3級(jí)才能提示供血心肌得到灌注。再有，OAT研究中未充分使用血栓抽吸裝置也是導(dǎo)致介入治療成功率不高的部分原因，隨著TAPAS研究的出現(xiàn)，臨床上對(duì)急性血栓性病變進(jìn)行抽吸治療已逐漸成為常規(guī)，而實(shí)踐中也確實(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抽吸導(dǎo)管等裝置后無(wú)冠脈內(nèi)復(fù)流現(xiàn)象得到明顯減少，并使PCI術(shù)后TIMI血流3級(jí)恢復(fù)率大大增加。綜上所述，OAT研究也許并不能代表真實(shí)世界的情況。Abbate等指出ACC/AHA 指南中忽略了其它相關(guān)臨床研究的結(jié)論，比如ALKK研究和SWISSI II研究。這兩項(xiàng)研究將心梗后血管完全閉塞和次全閉塞的患者同時(shí)納入，因此更能代表真實(shí)世界，而兩項(xiàng)研究的結(jié)果證實(shí)接受介入治療的患者生存率明顯升高。

    迄今為此直接針對(duì)超過(guò)12小時(shí)的STEMI患者是否應(yīng)行介入治療的研究多來(lái)自小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，其中最大的BRAVE-2研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該研究共入組了365 名急性心肌梗死后12-48小時(shí)且無(wú)癥狀的患者并隨機(jī)分為介入治療組（182例）和保守治療組（183例），5-10天后通過(guò)SPECT評(píng)價(jià)最終的左室心肌梗死范圍并作為一級(jí)終點(diǎn)，研究同時(shí)將30天后全因死亡、再發(fā)心梗、卒中發(fā)生率作為二級(jí)終點(diǎn)。BRAVE- 2研究發(fā)現(xiàn)接受介入治療的患者較保守治療組的最終左室心肌梗死范圍明顯減少（8％ vs. 13％，P＜0.001），而在二級(jí)臨床終點(diǎn)方面雖然因樣本量原因沒有得出陽(yáng)性結(jié)果（4.4％ vs. 6.6％，P=0.37），但是介入治療組仍使MACE事件發(fā)生率下降了33％。此外，在所有納入該研究并行冠脈造影的患者中發(fā)現(xiàn)，盡管距心梗發(fā)生已有12-48小時(shí)，仍有50％的梗死相關(guān)血管保留一定程度的前向血流，而在剩下的 50％完全閉塞病變中有44％存在側(cè)支循環(huán)。也就是說(shuō)，73％的患者在心梗后相關(guān)心肌仍有前向殘余血流或側(cè)支循環(huán)供血，這些血供能在一定程度上保留缺血心肌活性，并使患者受益于進(jìn)一步介入治療后的血流再灌注。

    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，僅需20％的殘余前向血流即可維持心肌細(xì)胞的無(wú)氧糖酵解和脂肪酸代謝并使心肌進(jìn)入冬眠狀態(tài)。即使血管完全閉塞，也可以通過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)、側(cè)支循環(huán)等機(jī)制維持心肌細(xì)胞的活性。多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)，殘余前向血流的存在或已建立的側(cè)支循環(huán)可以減少心肌梗死范圍、維持左室功能并最終增加存活率。因此，理論上對(duì)于這些存在殘余前向血流或側(cè)支循環(huán)的心梗患者，即使梗死時(shí)間超過(guò) 12小時(shí)開通梗死相關(guān)血管也將帶來(lái)臨床獲益，并且這種效益是非時(shí)間依賴性的（non- time dependent），而BRAVE-2研究的結(jié)果也使這種假設(shè)得到印證。另一項(xiàng)來(lái)自于歐洲的Danish研究比較了＜12小時(shí)和12-72小時(shí)兩組急性心肌梗死患者行介入治療對(duì)心肌存活率和左室功能的影響，最后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于12-72小時(shí)的心梗即使血管持續(xù)閉塞，在行介入治療30天后仍有大量心?。ǎ?0％）可以得到挽救。在 abbate等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析中，納入了10項(xiàng)臨床研究共3560例亞急性心肌梗死（1-26天）患者，分為介入治療（1779例）和保守治療（1781例）兩組，平均隨訪 2.8年后發(fā)現(xiàn)介入治療較藥物治療不僅改善了左室收縮功能（+4.4％ [95％ CI 1.1 to 7.6], p = 0.009），而且可以明顯提高存活率（OR 0.49 [95％ CI 0.26 to 0.94], p = 0.030）。可見，對(duì)于超過(guò)12小時(shí)尤其是仍有存活心肌的急性心肌梗死，及時(shí)的介入治療仍可能帶來(lái)臨床獲益。

    3.總結(jié)

    對(duì)于超過(guò)12小時(shí)的急性心肌梗死是否應(yīng)該進(jìn)行再灌注治療仍然存在爭(zhēng)議，現(xiàn)有的指南對(duì)該問(wèn)題的討論也存在局限性。目前公認(rèn)溶栓治療對(duì)于超過(guò)12小時(shí)的心?；颊邲]有益處，但是隨著支架植入和血栓抽吸技術(shù)的進(jìn)步，通過(guò)介入治療的手段可以使大部分梗死相關(guān)血管得到開通，從而更多的瀕死心肌得到挽救并帶來(lái)潛在的臨床獲益。雖然OAT研究并沒有證實(shí)PCI治療的益處，但由于其研究本身的限制并不能代表真實(shí)世界的情況。而包括BRAVE-2研究在內(nèi)的多項(xiàng)試驗(yàn)均提示PCI治療對(duì)于這類患者不僅可以減少梗死心肌范圍、防止心室重構(gòu)并改善心臟功能，甚至可能對(duì)心梗后遠(yuǎn)期存活率帶來(lái)益處。當(dāng)然，目前最迫切的仍是需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為我們帶來(lái)問(wèn)題的答案。也許不久的將來(lái)介入醫(yī)生會(huì)面臨更多的急診手術(shù)，但為了挽救更多的患者又未嘗不可呢?。ㄕ憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 作者：朱建華 宣天明）