慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在患病期間多次出現(xiàn)急性加重癥狀，會(huì)對其生活質(zhì)量和預(yù)后帶來極其不利的影響，同時(shí)也會(huì)增加疾病所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管我們一貫認(rèn)為，感染是引起急性加重的「元兇」，但近期的研究發(fā)現(xiàn)，COPD 急性加重的臨床表現(xiàn)多種多樣，臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性決定了不同的治療方案和預(yù)后。

    為此，來自西班牙塞維利亞大學(xué)的 Campos 教授等撰寫了一篇綜述，對支持 COPD 急性加重異質(zhì)性的證據(jù)進(jìn)行了探討，考慮多種與分層相關(guān)的生物學(xué)和臨床特征，提出了一個(gè)可用于指導(dǎo)治療的雙軸 COPD 急性加重分類方法，發(fā)表在近期出版的 Lancet Respir Med 雜志上。

    COPD 急性加重的異質(zhì)性

    COPD 診斷、治療、防止全球策略中，COPD 急性加重定義為一次以呼吸癥狀急性加重超出日常變異，需要改變用藥方案為特征的急性發(fā)作。盡管該定義簡單明了，卻也包含了許多對患者個(gè)體病理生理學(xué)異質(zhì)性、不同臨床表現(xiàn)和治療需求的未知。

    病理生理學(xué)差異

    COPD 患者呼吸道癥狀加重的原因眾多：生理因素（炎癥、水腫、感染），臨床因素（心衰、肺栓塞、癥狀變化感知、用藥依從性差）以及社會(huì)因素（缺乏家庭成員支持、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低）。患者的治療方案應(yīng)因急性加重的病因而異。因此，明確急性加重原因，并選擇正確的治療方案，是治療 COPD 急性加重的首要問題。

    COPD 急性加重常被認(rèn)為是已有疾病慢性炎癥過程的突然爆發(fā)，但引起慢性炎癥突然爆發(fā)的誘因常難以查明。Bafadhel 等進(jìn)行聚類分析后發(fā)現(xiàn)了 4 中急性加重類型：細(xì)菌為主型，病毒為主型，嗜酸粒細(xì)胞為主型和少炎癥型。每種類型在處于臨床穩(wěn)定期時(shí)，似乎都有其獨(dú)特的炎癥特征。隨后 Gao 等也報(bào)道了類似的結(jié)果。

    不同的 COPD 急性加重的病理生物學(xué)機(jī)制存在差異，因此需要不同的治療策略。實(shí)際上，已有多項(xiàng)研究提出了采用多種生物標(biāo)記物來指導(dǎo) COPD 急性加重抗生素和糖皮質(zhì)激素治療的方法。

    抗生素

    Anthonisen 等于 1987 年發(fā)表的研究認(rèn)為，膿痰是 COPD 急性加重氣道細(xì)菌感染的生物標(biāo)記物。盡管這一臨床表現(xiàn)的識別細(xì)菌感染的特異性低（15%），但敏感性高（95%），膿痰依然被推薦用于指導(dǎo) COPD 急性加重的抗生素治療。

    其他具有更好診斷效力、提示 COPD 急性加重期氣道感染的生物標(biāo)記物仍有待發(fā)掘。其中一個(gè)生物標(biāo)記物為 C 反應(yīng)蛋白（CRP），但其在識別 COPD 感染病原菌方面仍存在爭議。一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，識別細(xì)菌感染型 COPD 急性加重的 CRP 臨界值為 19.65 mg/L（特異性 84%，敏感性 78%）。

    另一種生物標(biāo)記物為降鈣素原。急性呼吸道感染的患者（不一定出現(xiàn) COPD 急性加重）血清降鈣素原濃度升高，抗生素治療有效時(shí)可降至正常。此外，在此類患者中，降鈣素原指導(dǎo)抗生素治療可減少抗生素的應(yīng)用和不良反應(yīng)的發(fā)生。

    一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，低降鈣素原水平的 COPD 急性加重患者也可從抗生素治療中獲益。此外，降鈣素原水平無法識別 COPD 急性加重究竟是由細(xì)菌、病毒還是非感染因素引起，但是對需要入住 ICU 治療的 COPD 患者，在提示氣道感染方面，降鈣素原要優(yōu)于 CRP。

    痰 IL-1β和血清 CXC 趨化因子配體 10 也被認(rèn)為分別是細(xì)菌為主型和病毒為主型 COPD 急性加重的特異性標(biāo)記物。然而，由于變異型大，臨床難以檢測，使得這些標(biāo)記物尚無法進(jìn)入臨床應(yīng)用。其他的生物標(biāo)記物，如腎上腺髓質(zhì)素前體和肽素，與院內(nèi)死亡率相關(guān)，但識別 COPD 急性加重類型的作用尚不明確。

    糖皮質(zhì)激素

    外周血嗜酸粒細(xì)胞增高（>2%，血循環(huán)嗜酸粒細(xì)胞）被認(rèn)為是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療 COPD 急性加重的標(biāo)記物。在概念驗(yàn)證研究中，Bafadhel 等研究發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)記物導(dǎo)向的治療方案中，采用外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)來指導(dǎo) COPD 急性加重的糖皮質(zhì)激素治療安全有效。

    骨膜蛋白為氣道上皮細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞內(nèi) IL-4 和 IL-3 誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，是提示氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的最佳標(biāo)記物。在哮喘患者中，骨膜蛋白可提示吸入糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)，但目前尚無研究評估其在 COPD 急性加重中的作用。

    呼出氣一氧化氮（FeNO）水平似乎與病毒感染和痰嗜酸粒細(xì)胞升高相關(guān)，但是其與臨床的聯(lián)系相對較弱，靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o法降低 COPD 急性加重患者的 FeNO 水平。

    臨床特征差異

    COPD 急性加重的臨床表現(xiàn)多種多樣。30 年前，Anthonisen 等依據(jù)三個(gè)主要癥狀：呼吸困難、痰量和膿痰，對 COPD 急性加重進(jìn)行了首次分層。最近，Aaron 等采用每日癥狀來確定 COPD 急性加重的時(shí)長，同時(shí)依據(jù)起病速度（快速和緩慢）將 COPD 分為兩種類型，快速型病程更短，常在春季發(fā)病，而緩慢型則在冬季多見。

    西班牙一項(xiàng)多中心研究提出了 4 種 COPD 急性加重的類型（亞型 A-D，依據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度和是否出現(xiàn)合并癥來分類）， 這些類型與不同醫(yī)院環(huán)境（普通病房和 ICU）、是否需要機(jī)械通氣支持、有無并發(fā)癥以及死亡相關(guān)。

    由于臨床癥狀的差異，多個(gè)研究小組提出了 COPD 急性加重的預(yù)后評分，其中 3 種評分具有量化的閾值指標(biāo)（見表）。BAP-65 評分是基于血尿素氮水平、精神狀態(tài)、心律和年齡，將 COPD 急性加重患者分為了 5 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)層。這些風(fēng)險(xiǎn)分層與院內(nèi)死亡率、機(jī)械通氣時(shí)長、住院天數(shù)和費(fèi)用相關(guān)。

    表。 慢性阻塞性肺疾病急性加重嚴(yán)重程度積分與院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)