腫瘤中的基因突變越多，新免疫療法就越有效。

    人類結(jié)腸癌細(xì)胞。圖片來源：URBAIN WEYEMI, CHRISTOPHE E. REDON, WILLIAM M. BONNER臨床試驗中使用的新型免疫系統(tǒng)激活抗癌藥物讓許多看似無法治愈的黑素瘤或肺癌患者重獲新生，但這些藥物對結(jié)腸癌似乎無效。不過有一個例外——一位男性患者的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移瘤在2007年接受藥物治療后消失了——引起了研究人員的興趣。他們懷疑該患者之所以能夠康復(fù)，可能與腫瘤中出現(xiàn)大量突變有關(guān)。如今，一個小型臨床試驗表明，即使是新藥一般不起作用的某些類型的腫瘤，如果恰好出現(xiàn)了大量的突變，就也能用這類藥物治療，患有這些腫瘤的患者中有3%——4%會從中受益。

    上述實檢測試的藥物是一種抗體，可以阻斷免疫系統(tǒng)T細(xì)胞表面的PD-1受體。腫瘤細(xì)胞通過激活PD-1受體逃避T細(xì)胞攻擊。但是，當(dāng)PD-1抑制劑阻斷了這個免疫系統(tǒng)的“檢查站”,T細(xì)胞就能識別并攻擊腫瘤細(xì)胞。這種藥物和另外一種利用免疫系統(tǒng)的新癌癥療法讓人們歡欣鼓舞，因為對于某些晚期癌癥患者，這些療法能長期抑制腫瘤。黑色素瘤和肺癌對PD-1抑制劑的反應(yīng)最好，對此的猜想是，這兩種癌癥與其它癌癥相比會產(chǎn)生更多突變。其中一些突變會改變基因，從而編碼可被免疫系統(tǒng)識別為異物的異常蛋白（抗原）。突變越多，這種腫瘤抗原也就越多，腫瘤抗原可以**被PD-1抑制劑釋放的T細(xì)胞產(chǎn)生攻擊行為。

    美國約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員們檢測了第一個對PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答的結(jié)腸癌男性患者的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)了這樣一個線索：他的腫瘤組織中“錯配修復(fù)”的基因存在突變，這些基因編碼的蛋白質(zhì)的功能是在細(xì)胞基因**時修復(fù)DNA堿基錯誤。如果這些基因不能正常表達(dá)，就有可能讓致癌的基因突變出現(xiàn)，并最終導(dǎo)致結(jié)腸癌，腫瘤中將含至少1000處突變，是一般組織的10至100倍?；羝战鹚勾髮W(xué)研究團(tuán)隊想知道，患有其他各種癌癥的患者，如果腫瘤中的錯配修復(fù)基因存在突變，是否也對PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答。

    為了探究這一想法，霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)家Dung Le,Luis Diaz及其他人尋找了取自晚期癌癥患者的腫瘤樣本中的，其他療法對這些患者已經(jīng)無效。按照患者是否含有錯配修復(fù)基因突變，研究人員將48名患者分為2組。每隔2周給所有患者使用PD-1抑制劑pembrolizumab（Keytruda）。

    上述2組試驗的結(jié)果大相徑庭。有錯配修復(fù)基因突變的個體更易產(chǎn)生應(yīng)答——在13名結(jié)腸癌患者中，8名患者的腫瘤組織縮小，4名患者保持穩(wěn)定，只有1人病情惡化。與之相反的是，在25名沒有錯配修復(fù)基因突變的結(jié)腸癌患者中，沒有1名患者對藥物產(chǎn)生應(yīng)答。一些產(chǎn)生應(yīng)答的患者還可存活1年或更長時間，而未產(chǎn)生應(yīng)答的患者平均壽命為7.6個月。在患有其他類型腫瘤（包括胰腺癌、前列腺癌、子宮癌）的10名含有錯配修復(fù)基因突變的患者中，7名患者病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，另外3名患者病情有所發(fā)展。該研究刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。Le在最近舉辦的美國臨床腫瘤協(xié)會年會上介紹了最新結(jié)果。

    Diaz稱，結(jié)果顯示，帶有錯配修復(fù)基因缺陷的癌癥患者占所有癌癥患者的3%——4%（PD-1抑制劑有效人群）。“這只是一小部分，并不適于全部癌癥。”他說，但仍然可以使美國3萬至4萬晚期癌癥患者延長1年壽命。

    此研究也支持另一說法，腫瘤中的基因突變越多——不論是由于錯配修復(fù)基因的問題，還是其它原因——PD-1抑制劑或類似藥物就越可能對其有效，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的癌癥免疫療法研究者Jedd Wolchok說。他的團(tuán)隊最近報道，編碼新腫瘤抗原的突變越多，黑素瘤和肺癌患者就越易對免疫“檢查站”的阻斷劑產(chǎn)生應(yīng)答。霍普金斯大學(xué)的研究“給了我們很大信心，讓我們相信，我們之前的發(fā)現(xiàn)是十分重要的”,他說。該發(fā)現(xiàn)的一個推論是，腫瘤中基因突變較少的癌癥患者如果先接受放射治療或化學(xué)治療，那么對PD-1抑制劑的應(yīng)答會變得更好，因為放療和化療會使腫瘤產(chǎn)生新的突變。盡管一些患者在PD-1抑制劑臨床試驗中已經(jīng)嘗試了這一方法，但仍沒有研究者設(shè)計專門的臨床試驗研究該問題，“因此很難就此得出結(jié)論”,Diaz說。

    撰文：Jocelyn Kaiser 翻譯：謝夢瑩 審稿：董子晨曦

   編譯自：Cancer immunotherapy takes aim at mutation-riddled tumors,Science AAAS,29 May 2015