近期，在線發(fā)表在《循環(huán)》雜志上的一項(xiàng)藥學(xué)家開展的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗并不存在。相反，因藥物吸收延遲和減少而導(dǎo)致的“假抵抗”現(xiàn)象在受試者服用腸溶阿司匹林后十分常見(jiàn)，血小板對(duì)阿司匹林反應(yīng)性減低并非抵抗，劑型選擇應(yīng)因需制宜[Circulation 2013 Jan 22;127(3):377-85] 。

    研究納入400名無(wú)吸煙史的健康受試者，年齡為18——55歲，以白人為主，57%是女性。一期研究篩查受試者單次口服阿司匹林325 mg的血小板反應(yīng)性（分3組）。血小板聚集率下降超過(guò)60%定義為有反應(yīng)，即不存在阿司匹林抵抗。40人服用速釋阿司匹林（1組），210人服用腸溶阿司匹林（2組），分別于用藥后8 h檢測(cè)血小板反應(yīng)性；其余150人服用腸溶阿司匹林，于用藥后4 h檢測(cè)血小板反應(yīng)性（3組）。

    結(jié)果顯示，1組受試者均對(duì)阿司匹林有反應(yīng)。2組受試者中有17%的個(gè)體為無(wú)反應(yīng)，而3組受試者中有49%的個(gè)體無(wú)反應(yīng)（稱為“抵抗”）。二期研究納入一期研究中的108名無(wú)反應(yīng)者和149名有反應(yīng)者（作為對(duì)照），經(jīng)過(guò)一段藥物清除期后再次給予單次阿司匹林325 mg進(jìn)行檢測(cè)。這些個(gè)體得到的阿司匹林劑型與一期研究相同。有反應(yīng)者來(lái)自所有的小組，包括一期中服用速釋或腸溶阿司匹林的患者。如同一期研究一樣，所有個(gè)體均在同一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估（服藥后4 h或8 h）。所有服用速釋阿司匹林后有反應(yīng)者在二期研究中依然有反應(yīng)。三期研究納入前兩期所能追蹤到的所有無(wú)反應(yīng)者（27人），給予小劑量腸溶阿司匹林（81 mg/d，持續(xù)7 d）。試圖模擬典型的長(zhǎng)期阿司匹林預(yù)防性治療。25名有反應(yīng)者的年齡、性別與對(duì)照組匹配，用藥方案也完全相同。在這項(xiàng)擴(kuò)展試驗(yàn)中，27名無(wú)反應(yīng)者中只有1人對(duì)小劑量腸溶阿司匹林依然無(wú)反應(yīng)，隨后作為對(duì)照組的2名有反應(yīng)者表現(xiàn)為無(wú)反應(yīng)，但3名受試者的血小板體外試驗(yàn)表明均未按醫(yī)囑服藥。

    1、藥學(xué)專家觀點(diǎn)

    阿司匹林抵抗實(shí)則罕見(jiàn)—— 美國(guó)費(fèi)城藥物轉(zhuǎn)化治療研究所Tilo Grosser教授

    血小板對(duì)腸溶阿司匹林有無(wú)反應(yīng)實(shí)際上完全取決于觀察的時(shí)間點(diǎn)，血小板對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性減低可用藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)解釋，即藥物的吸收速度，實(shí)際上腸溶制劑的吸收速度很緩慢。短期或單次服用腸溶阿司匹林后數(shù)小時(shí)檢測(cè)血小板反應(yīng)性，得出反應(yīng)性降低的結(jié)果并不意外。

    服用腸溶阿司匹林且一期試驗(yàn)中存在反應(yīng)的患者在二期試驗(yàn)中未表現(xiàn)出有反應(yīng)。相反，一期試驗(yàn)中呈現(xiàn)無(wú)反應(yīng)的許多個(gè)體（均服腸溶阿司匹林）在二期試驗(yàn)中再次服用腸溶制劑后表現(xiàn)出有反應(yīng)。這些結(jié)果并不支持“阿司匹林抵抗”的存在。

    只有真正的阿司匹林抵抗才會(huì)對(duì)患者治療的產(chǎn)生影響，但真正的阿司匹林抵抗很罕見(jiàn)，該研究并未發(fā)現(xiàn)某一患者為真正的阿司匹林抵抗。并且目前相關(guān)測(cè)試并無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。

    血小板反應(yīng)性變異與檢測(cè)時(shí)機(jī)以及服藥時(shí)間有關(guān)，特別是腸溶阿司匹林。因此，服藥后即刻檢測(cè)血小板抑制率可能并無(wú)臨床參考價(jià)值。根據(jù)該的研究結(jié)果，并不推薦常規(guī)檢測(cè)阿司匹林抵抗，因?yàn)槠潢?yáng)性率很小。

    此外，盡管該試驗(yàn)是在健康人中完成的，但如果在心血管病人群中重復(fù)試驗(yàn)的話，預(yù)計(jì)仍然是不存在阿司匹林抵抗。當(dāng)然，對(duì)于這類患者，可能存在多種原因?qū)е禄颊邔?duì)阿司匹林無(wú)反應(yīng)。一種情況就是藥物間相互作用，但這并不是真正的阿司匹林抵抗。

    阿司匹林劑型選擇基于起效需求——北京醫(yī)院藥學(xué)部胡欣教授

    首先需要表明的一點(diǎn)，研究者采納的阿司匹林抵抗為藥理學(xué)意義的“藥效學(xué)抵抗”，不包括藥物相互作用導(dǎo)致或藥動(dòng)學(xué)變化引起的阿司匹林抵抗，即基于以下三種機(jī)制的抵抗：一是藥物未達(dá)到分子靶標(biāo)；二是藥物未能使血小板內(nèi)COX-1充分乙?；?；三是乙酰化的COX-1未能抑制血栓素形成。研究者認(rèn)為真正的阿司匹林抵抗就個(gè)體而言應(yīng)是穩(wěn)定的，不因檢測(cè)時(shí)間、藥物劑型而改變。而研究結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)：（1）腸溶制劑表現(xiàn)為較高的“無(wú)反應(yīng)率”，檢測(cè)時(shí)間不同，無(wú)反應(yīng)者比率不同；（2）無(wú)反應(yīng)患者再次用藥檢測(cè)，結(jié)果不統(tǒng)一；（3）長(zhǎng)期給藥（連續(xù)應(yīng)用7 d）并未發(fā)現(xiàn)真正的阿司匹林抵抗。

    服用腸溶阿司匹林的患者存在無(wú)反應(yīng)的概率更高，且取決于檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。因此在本研究中，大部分阿司匹林無(wú)反應(yīng)至少可以用單次腸溶制劑藥代動(dòng)力學(xué)變異來(lái)解釋，即藥物的吸收速度個(gè)體差異大。從藥學(xué)角度講，腸溶制劑可以減少患者胃腸**，本研究并未質(zhì)疑長(zhǎng)期應(yīng)用腸溶阿司匹林的療效，但是對(duì)于既往未服用阿司匹林，需即刻服用阿司匹林，且需要抗血小板作用立刻起效的患者，腸溶制劑則不適宜（或需嚼服）。此外，研究也從側(cè)面證實(shí)，現(xiàn)有血小板功能檢測(cè)試驗(yàn)，比如本研究采用的花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集、血清血栓形成和尿血栓素代謝產(chǎn)物排泄等方法可能對(duì)于發(fā)現(xiàn)真正的“阿司匹林抵抗”作用有限。

    2、臨床專家觀點(diǎn)

    常規(guī)檢測(cè)血小板功能臨床意義不大—— 上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科沈衛(wèi)峰教授

    2010年發(fā)布的《中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南 》建議，僅針對(duì)某些血栓高風(fēng)險(xiǎn)的患者可以檢測(cè)血小板功能，并不建議對(duì)一般人群進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。一是因?yàn)榕R床意義不確定，二是會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用。 2013年發(fā)布的《ACCF/AHAST段抬高型心肌梗死管理指南 》指出，常規(guī)檢測(cè)血小板功能的臨床意義不大。

    根據(jù)血小板反應(yīng)性指導(dǎo)臨床實(shí)踐為時(shí)尚早——**總醫(yī)院心內(nèi)科陳韻岱教授

    臨床上采用血小板低反應(yīng)性描述“假抵抗”這一現(xiàn)象更為合適。目前對(duì)于血小板反應(yīng)多樣性問(wèn)題存在較多爭(zhēng)議。

    首先，機(jī)體對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性會(huì)受到多種臨床因素的影響，而這些因素所致的血小板反應(yīng)性差異對(duì)個(gè)體臨床結(jié)局的影響尚不能肯定。

    其次，現(xiàn)有的各種體外血小板功能檢測(cè)及基因型檢測(cè)結(jié)果能否正確反應(yīng)個(gè)體血小板反應(yīng)性，能否預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件，不同的研究證據(jù)并不一致。

    此外，即使判定血小板反應(yīng)性存在差異，針對(duì)反應(yīng)性不同來(lái)進(jìn)行個(gè)體化抗血小板藥物治療尚缺乏臨床證據(jù)，還需要設(shè)計(jì)縝密的大型、前瞻性、對(duì)照研究結(jié)果的支持。

    血小板反應(yīng)性減低或應(yīng)歸咎于“腸溶包衣”—— 波士頓退伍軍人健康保健院心臟科Deepak Bhatt教授

    這項(xiàng)研究力證了至少在健康志愿者中，阿司匹林抵抗是不存在的。在出現(xiàn)“假抵抗”的受試者中，阿司匹林的腸溶包衣延遲并減少了藥物的吸收，這與提示腸溶包衣可能影響阿司匹林吸收的既往研究數(shù)據(jù)相吻合。雖然之前也懷疑該機(jī)制可能解釋所謂的阿司匹林抵抗，但該研究是首次針對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行真正科學(xué)且客觀的分析。

    雖然研究結(jié)果仍需在心血管病患者中進(jìn)行驗(yàn)證，但這一結(jié)果可能會(huì)影響臨床實(shí)踐。目前只建議將速釋阿司匹林用于行支架置入或者已出現(xiàn)心肌梗死的患者以使藥物快速起效。此外，腸溶包衣能減少胃出血的說(shuō)法，其實(shí)證據(jù)非常不足。雖然使用腸溶阿司匹林的確能減輕胃部不適，用于預(yù)防消化道出血，但如果患者無(wú)明確消化道方面受益，現(xiàn)在又可能引發(fā)“假抵抗”問(wèn)題，就應(yīng)重新考慮腸溶包衣的價(jià)值。

    應(yīng)謹(jǐn)慎將該結(jié)果外推至心血管病人群——美國(guó)Burns and Allen研究所血管生理與血栓形成研究實(shí)驗(yàn)室Sanjay Kaul教授

    這是一項(xiàng)在健康人群中開展的研究，應(yīng)謹(jǐn)慎將結(jié)果外推至心臟病或慢性病患者群，因?yàn)檫@些疾病可能會(huì)影響阿司匹林代謝和療效。此外，檢測(cè)阿司匹林抵抗的臨床意義尚不明確，就如同氯吡格雷抵抗一樣，在很大程度上，這個(gè)概念是市場(chǎng)營(yíng)銷的一種手段。

    建議速釋阿司匹林用于需要快速起效的臨床情況，長(zhǎng)期抗血小板則選擇腸溶阿司匹林，尤其是既往有胃腸不耐受或副作用病史的患者。雖然還缺乏腸溶阿司匹林在安全性優(yōu)于速釋阿司匹林的相關(guān)證據(jù)，但已有研究表明，腸溶阿司匹林與內(nèi)鏡下胃黏膜糜爛發(fā)生率降低有關(guān)。