新輔助化療

    一項(xiàng)來(lái)自浙江大學(xué)的II期臨床研究報(bào)道了每周白蛋白紫杉醇/順鉑新輔助治療可切除的局部進(jìn)展期食管鱗癌患者的病理緩解情況和毒副反應(yīng)。研究共入組35名患者，最終30名患者接受了手術(shù)切除(全部為R0切除)，其中4名患者達(dá)到病理完全緩解(pCR,13.3%),2名患者接近病理完全緩解(6.7%)，19名患者化療后降期(63.3%)。5名患者未接受手術(shù)切除，其中2名(6.7%)因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，3名患者拒絕手術(shù)。3/4級(jí)不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少(11.%)，貧血(8.6%)，血小板降低(5.7%)，惡心/嘔吐(14.3%)，粒缺伴發(fā)熱(8.6%)和乏力(20.0%)。該研究結(jié)果顯示每周應(yīng)用白蛋白紫衫醇/順鉑新輔助化療能獲得較高的病理緩解率和R0切除率，毒副反應(yīng)耐受性好，值得進(jìn)一步進(jìn)行III期、隨機(jī)對(duì)照研究。

    同步放化療結(jié)合手術(shù)后，輔助化療能使部分患者生存獲益

    同步放化療序貫手術(shù)治療是目前局部進(jìn)展期食管腺癌的主要治療手段，但是這部分患者術(shù)后進(jìn)行輔助化療的是否能給患者帶來(lái)生存獲益尚不明確。

    一項(xiàng)來(lái)自JohnsHopkins醫(yī)院的研究試圖回答這個(gè)問(wèn)題，該研究共回顧分析了從1989年至2012年接受同步放化療序貫放療的308名局部進(jìn)展期食管腺癌患者，其中93名(30%)患者接受了術(shù)后輔助化療，單因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療能使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前治療療效為部分緩解的患者共150名(48%)，接受輔助化療患者(50/150，33.3%)的中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于未接受輔助化療患者(53.2月和27.6月，p=0.047);而在其余158名患者中，輔助化療并未能使患者生存獲益。該研究提示是否能從輔助化療中生存獲益，主要取決于術(shù)前同步放化療的療效，部分緩解的患者獲益最明顯。這項(xiàng)研究雖為回顧性分析，但結(jié)論來(lái)自較大樣本量研究，且結(jié)果差異明顯，值得進(jìn)一步前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

    靶向治療仍在迷途

    同步放化療是目前未行手術(shù)局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，食管癌的EGFR過(guò)表達(dá)率可達(dá)40-80%，增加針對(duì)EGFR的西妥昔單抗能否給這部分患者帶來(lái)生存獲益呢?RTOG0436研究是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，主要用來(lái)評(píng)估西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療能否給未行手術(shù)的局部進(jìn)展期食管癌患者帶來(lái)生存獲益。

    該研究計(jì)劃入組420名患者(T1N1M0;T2-4NxM0;AnyT/NM1a)，隨機(jī)接受西妥昔單抗/紫杉醇/順鉑同步放療或紫杉醇/順鉑同步放療治療。研究從2008年至2013年共入組328名患者，根據(jù)中期分析的結(jié)果，2012年5月停止入組腺癌患者，2013年1月停止入組鱗癌患者。西妥昔單抗組和對(duì)照組間的病理完全緩解率無(wú)明顯差異(56%和59%，p=0.72);兩組間的1年和2年生存率分別為64%/44%和65%/42%(p=0.70);進(jìn)一步亞組(病理類型)分析發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗同樣不能給患者帶來(lái)生存獲益：腺癌患者(n=203)中1年和2年生存率分別為65%/43%和64%/41%(p=0.37)，鱗癌患者(n=125)中1年和2年生存率分別為62%/46%和67%/43%(p=0.97)。不良反應(yīng)方面，3/4/5不良反應(yīng)在兩組間也無(wú)顯著差異(45%/22%/4%和49%/17%/1%)。該項(xiàng)研究表明西妥昔單抗聯(lián)合同步放化療未能給未行手術(shù)的局部進(jìn)展期食管癌患者帶來(lái)生存獲益。結(jié)果再次證實(shí)，如果不進(jìn)行人群的選擇，藥物臨床研究很難得到預(yù)期的結(jié)果。所以如何尋找能從藥物治療中獲益的人群是未來(lái)臨床研究的方向和重點(diǎn)。

    Biomarker指導(dǎo)的臨床研究—未來(lái)的希望

    術(shù)前同步放化療能夠給約25%-30%的進(jìn)展期食管癌患者帶來(lái)病理完全緩解，紫杉醇聯(lián)合順鉑或者氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是目前進(jìn)展期食管癌常用的化療方案。如果能需找出能預(yù)測(cè)紫杉醇療效的分子標(biāo)志，將進(jìn)一步提高這部分患者的病理完全緩解率，隨之帶來(lái)更加明顯的生存獲益。

    既往有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞有絲分裂前期檢查點(diǎn)基因CHFR的啟動(dòng)子區(qū)域甲基化能夠預(yù)測(cè)紫杉醇化療的療效。來(lái)自JohnsHospkins醫(yī)院的Kelly教授等設(shè)計(jì)了一個(gè)單中心、前瞻、II期臨床研究來(lái)驗(yàn)證這個(gè)發(fā)現(xiàn)，入組患者為可手術(shù)的T2-4/N0-3的食管腺癌患者，入組前均對(duì)活檢標(biāo)本進(jìn)行甲基化PCR檢測(cè)，如果CHFR基因的啟動(dòng)子區(qū)域?yàn)榧谆癄顟B(tài)，則接受紫杉醇/順鉑同步放療治療;如果CHFR基因?yàn)榉羌谆癄顟B(tài)，則進(jìn)行氟尿嘧啶/順鉑(或奧沙利鉑)同步放療治療。中期分析結(jié)果顯示，35名入組患者中，24名患者已完成治療。其中14名患者腫瘤組織中CHFR基因的啟動(dòng)子區(qū)域?yàn)榉羌谆?0患者為甲基化。在CHFR基因非甲基化組中，2名(15%)患者獲得病理完全緩解;在CHFR基因甲基化組中，3名(38%)患者獲得病理完全緩解(p=0.32)。目前該研究的初步結(jié)果顯示由CHFR基因狀態(tài)指導(dǎo)下的同步放化療顯示出了較高的病理完全緩解趨勢(shì)，最終要等終期分析的結(jié)果。

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