非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一種異質(zhì)性的淋巴細胞異常增殖性疾病，起源于B淋巴細胞、T淋巴細胞或自然殺傷（NK）細胞。WHO分類將NHL按細胞來源（B、T或NK細胞）分類，并各自再分為來源于前體淋巴細胞的淋巴瘤及來源于成熟淋巴細胞的淋巴瘤。隨著研究的深入，我們希望能通過一些分子指標來預(yù)測患者的轉(zhuǎn)歸，并通過預(yù)后信息幫助患者得到更恰當?shù)闹委煛１疚膶Σ煌瑏喰偷姆腔羝娼鹆馨土龅念A(yù)后指標以及這些指標引導(dǎo)下的治療的進展做一概述。

    慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤

    慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種疾病的不同表現(xiàn)，治療在很大程度上也相同。如果臨床表現(xiàn)已淋巴結(jié)病變?yōu)橹?，一般診斷為SLL；當主要為骨髓和血液受累時，則診斷為CLL。最近幾年有新的慢淋預(yù)后標志提出，包括原位免疫熒光雜交檢測的異?；蚧蚧陉嚵泻诵汀Ⅲw細胞免疫球蛋白重鏈基因突變情況、ZAP70的表達、CD38等。

    Del（17p）  del 17p（p53基因缺失）與無進展生存期（PFS）短相關(guān)，且預(yù)示對化療耐藥。對于del（17p）的患者，可選用阿侖單抗（alemtuzumab）治療。阿侖單抗是針對CD52的單克隆抗體。在一項大型的國際研究中，對以氟達拉濱為基礎(chǔ)的化療失敗的患者，阿侖單抗的療效顯著。中位至進展時間為4.7個月，中位總生存期（OS）為16個月（緩解者為32個月）。但淋巴結(jié)在阿侖單抗單藥治療后通常難以達到較好的緩解。對于17p缺失伴有多發(fā)淋巴結(jié)腫大的患者的治療，目前尚無定論。

    Del（11q）  CLL/SLL患者是用FR方案（氟達拉濱加利妥昔單抗）還是FCR方案（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺加利妥昔單抗）作為初始治療尚存爭議。德國CLL研究組CLL4試驗的數(shù)據(jù)表明，與F相比，F(xiàn)C方案有更好的反應(yīng)率和PFS，但OS無改善。亞群分析顯示，11q缺失為預(yù)后不良的唯一標志；與F方案組相比，F(xiàn)C方案組有更好的PFS，且有更長的OS。因此NCCN指南推薦，對伴del（11q）的患者，治療方案應(yīng)包含環(huán)磷酰胺。

    IgVH、ZAP70、CD38  有研究表明IgVH與CLL/SLL預(yù)后正相關(guān)，ZAP70、CD38與預(yù)后呈負相關(guān)。

    濾泡性淋巴瘤

    90%的濾泡性淋巴瘤存在染色體易位，即t（14；18）將bcl-2基因和免疫球蛋白重鏈基因座相并置，使bcl-2表達失調(diào)。一項入組124例B細胞淋巴瘤患者的研究采用雙重免疫熒光法標記bcl-2與Ki-67，旨在明確bcl-2表達與細胞增殖的關(guān)系。結(jié)果顯示，在濾泡性淋巴瘤中，bcl-2與Ki-67的表達正相關(guān)。

    彌漫大B細胞淋巴瘤

    利妥昔單抗的耐藥標志  有研究表明，CD20抗原C-末端胞漿去點突變者可減少CD20的表達，而跨膜區(qū)點突變者則可增加CD20的表達，因此診斷時分析CD20的點突變可以預(yù)測患者對利妥昔單抗治療的反應(yīng)。淋巴瘤細胞表達FcγRⅢa（Ⅴ/Ⅴ）和FcγRⅡa（H/H）基因型者，對利妥昔單抗的有效率提高，而表達FcγRⅢa（V/F和F/F）和FcγRⅡa（H/R和R/R）者對利妥昔單抗治療效果不佳或緩解期短。通過活化Fc受體（FcγRⅢ）結(jié)合效應(yīng)細胞的抗體必須具備抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC），新型抗體也可對低親和力的FcγR基因型的患者也有效。

    DLBCL亞型與預(yù)后  DLBCL按基因分型分為生發(fā)中心型（GCB）和**型，按免疫組化標志分為生發(fā)中心型（CD10+或BCL6+、MUM1-）和非生發(fā)中心型（CD10-、MUM1+或BCL6-）。抑制NF-κB途徑可有效抑制DLBCL-**細胞的生長，誘導(dǎo)其凋亡。

    一項硼替唑米聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL（40例）和MCL（36例）患者的臨床試驗顯示，硼替佐米聯(lián)合R-CHOP治療DLBCL-**亞型有效，而對DLBCL-GCB亞型療效提高不明顯，可根據(jù)亞型來選擇合適的治療方案（加或不加硼替佐米）。

    CD5+的DLBCL  CD5+ DLBCL的主要特點為高齡、女性居多、分期高、B癥狀、高LDH、結(jié)外侵犯多見、出現(xiàn)中樞復(fù)發(fā)。利妥昔單抗的加入是否可以增加CD5+DLBCL以及減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率呢？

    在既往研究的120例患者和后入選的281例患者中，排除此前未接受過化療的患者，最后共有331例患者入組，分別給予利妥昔單抗+化療與單用化療。結(jié)果顯示，利妥昔單抗+化療組的完全緩解率（P=0.003）、OS（P=0.002）均較化療組高，其中化療組的OS率為54%，而利妥昔單抗+化療組的OS率為70%。但兩組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.89）。因此，為了進一步提高OS，需預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。該研究中少數(shù)患者接受鞘內(nèi)注射或全腦放療，對于如何預(yù)防復(fù)發(fā)，或可取得怎樣的療效尚無結(jié)論。

    小結(jié)

    隨著惡性淋巴瘤臨床預(yù)后因素和預(yù)后模型的不斷發(fā)現(xiàn)，人們對淋巴瘤預(yù)后的認識越來越清晰；藥物基因組學(xué)和藥物蛋白組學(xué)等研究也將有利于患者在未用藥前預(yù)測藥物的療效和毒性。然而，目前的現(xiàn)實是并沒有真正意義上“精準”的個體化治療應(yīng)用于惡性淋巴瘤，絕大多數(shù)治療仍然是依賴于組織學(xué)亞型和分期。因此，分子標志物引導(dǎo)下的淋巴瘤治療進展尚需要積極開展轉(zhuǎn)化研究。

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