安卓健，醫(yī)學(xué)界治療癌癥的新里程碑。

大部分RAS（包括KRAS、HRAS、NRAS）基因突變的惡性腫瘤患者，其體內(nèi)的RAS基因是以點(diǎn)突變和基因擴(kuò)增的方式激活構(gòu)成癌基因，繼而表達(dá)產(chǎn)物RAS蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，引起細(xì)胞不可控制地增殖、惡變，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

在非小細(xì)胞肺癌的歷史上，KRAS基因突變的發(fā)現(xiàn)由來已久，至今已有三十多年的歷史。然而，針對該突變通路，醫(yī)學(xué)界卻一直沒能找到一個(gè)安全有效的抑制劑，能夠安全面有效地發(fā)揮其抑制作用。最近，KRAS抑制劑領(lǐng)域有了新的斬獲，**科研機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)小分子安卓健，通過抑制在該細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中起關(guān)鍵作用的法尼基轉(zhuǎn)移酶的活性，實(shí)現(xiàn)其對RAS基因的抑制作用。

安卓健RAS抑制劑，在剛剛過去的第十六屆全國臨床腫瘤學(xué)大會期間，舉辦了其在中國的首場衛(wèi)星會。作為此次衛(wèi)星會主席，吳一龍指出，在非小細(xì)胞肺癌患者中，KRAS突變是占第二大的突變通路，第一是EGFR，第二便是KRAS。KRAS突變在中國的患者中出現(xiàn)的概率約為7%~10%，而在歐美患者中的概率約為20%~30%。如果能找出直接而有效的KRAS通路抑制劑，在肺癌研究領(lǐng)域中，將是意義重大的突破。

RAS抑制劑安卓健分子機(jī)轉(zhuǎn)-抑制癌細(xì)胞的訊息傳遞與發(fā)炎反應(yīng)：

RAS的活化需由脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素將FPP上的脂肪酸接至RAS的尾端，在完成所有的后修飾作用后，RAS才能鑲嵌至細(xì)胞膜，并將訊息向下游傳遞。mTOR復(fù)合體會誘發(fā)后續(xù)的轉(zhuǎn)譯與轉(zhuǎn)錄工作，過程中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)如Bcl2等能穩(wěn)定粒腺體的結(jié)構(gòu)，使粒腺體能持續(xù)供應(yīng)細(xì)胞所需的能量，癌細(xì)胞也因此會被大量的復(fù)制與分化。安卓?。ˋntroquinonol）透過血液的傳遞進(jìn)入癌細(xì)胞，與FPP在脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素上的結(jié)合區(qū)相互競爭，使RAS的修飾作用受到阻礙，間接的mTOR復(fù)合體的活性消失，細(xì)胞分裂復(fù)制的能力停滯，染色體開始斷裂。粒腺體因?yàn)锽cl2減少開始瓦解，細(xì)胞啟動細(xì)胞凋亡與細(xì)胞自噬的死亡機(jī)制。繼而，癌細(xì)胞逐漸死亡，腫瘤萎縮。

在發(fā)炎的細(xì)胞中，誘發(fā)細(xì)胞發(fā)炎的激素會被大量的釋出，而轉(zhuǎn)錄因子NF-kB扮演著重要角色。活化的NF-kB在進(jìn)入細(xì)胞核后，會誘發(fā)發(fā)炎相關(guān)的細(xì)胞激素基因大量的制造，轉(zhuǎn)譯后的細(xì)胞激素會進(jìn)入血液循環(huán)，誘發(fā)身體里的發(fā)炎反應(yīng)。安卓?。ˋntroquinonol)進(jìn)入發(fā)炎細(xì)胞后，會阻斷RAS或RAS相關(guān)蛋白質(zhì)的后修飾作用，NF-kB失活，發(fā)炎相關(guān)的細(xì)胞激素基因被大量抑制。此外，安卓?。ˋntroquinonol)會促進(jìn)Nrf2轉(zhuǎn)錄因子的活化，使細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)清除氧化自由基的酵素被大量制造，同時(shí)啟動細(xì)胞自噬，將壞損的粒腺體快速清除，恢復(fù)細(xì)胞的活性。

安卓健RAS抑制劑臨床進(jìn)展：

安卓健2013年3月完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)入組對象主要為止少接受過兩種方案化療均無效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（必須為接受過至少兩種方案化療且無效的患者，患者本身身體機(jī)能及精神狀態(tài)較差），試驗(yàn)主要目的為確定安卓?。ˋntroquinonol）的最大耐受劑量(MTD)以及限制劑量毒性(DLTs)，次要目的為藥代動力學(xué)研究，及安卓?。ˋntroquinonol）對常規(guī)治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌的有效性研究。

研究者主要采用開放，非隨機(jī)，劑量爬坡的試驗(yàn)方式。5例患者被納入爬坡劑量組（50，100，200，300，450毫克劑量組各1例），8例被納入標(biāo)準(zhǔn)劑量組（3例患者在450毫克劑量組和5例在600毫克劑量組）。連續(xù)4周內(nèi)，在劑量爬坡組（50、100、200、300mg/day）和標(biāo)準(zhǔn)劑量組（450和600mg/day）所有患者均未顯示劑量限制毒性。試驗(yàn)結(jié)果可評估總?cè)藬?shù)為10例，針對靶病變顯效結(jié)果：2例疾病進(jìn)展，8例疾病穩(wěn)定。臨床期間，試驗(yàn)對象體重的變化與安慰劑組相比無明顯差異（安全性良好）。在不良反應(yīng)方面，吳首寶教授提到，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)70%表現(xiàn)為腸道反應(yīng)，如惡心嘔吐，腹瀉。女性患者出現(xiàn)惡心的概率高于男性患者。除此之外，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

安卓健（Antroquinonol）Ⅰ期臨床已順利完成，Ⅱ期臨床預(yù)計(jì)將于2013年11月正式啟動。其Ⅱ期臨床總PI將由國際知名肺癌專家，NCCN指南肺癌主筆者委任。