腎癌是泌尿系統(tǒng)腫瘤中致死率最高的一種，其發(fā)病率和死亡率約占全部腫瘤的2%.其中，腎透明細(xì)胞癌（clear-cell renal cell carcinoma,ccRCC）是腎癌中最常見(jiàn)、惡性程度最高的一種亞型，每年全世界大約會(huì)有102,000例患者因此而死亡。

    來(lái)自東京大學(xué)、京都大學(xué)及日本其他研究機(jī)構(gòu)的研究人員對(duì)腎透明細(xì)胞癌進(jìn)行了整合的基因組和轉(zhuǎn)錄組分析。該研究成果于6月24日在線發(fā)表于《Nature Genetics》上。

    在這項(xiàng)研究中，為了全面鑒定促成腎透明細(xì)胞癌的突變，研究人員對(duì)100多個(gè)腎透明細(xì)胞癌病例開(kāi)展了一項(xiàng)整合分析。他們使用Illumina的HiSeq 2000儀器對(duì)14個(gè)病例的腫瘤-正常樣本進(jìn)行了全基因組測(cè)序。之后，那些樣本，以及另外92個(gè)病例的腫瘤-正常樣本也經(jīng)過(guò)了全外顯子組測(cè)序和RNA測(cè) 序。

    之前關(guān)于腎透明細(xì)胞癌的研究表明，泛素介導(dǎo)的蛋白降解通路（UMPP）中相關(guān)基因的突變頻率較高，其中VHL基因突變頻率最高，而成為廣泛研究的對(duì)象。2011年底，華大基因、北京大學(xué)深圳醫(yī)院等單位曾對(duì)UMPP相關(guān)基因突變進(jìn)行研究，表明非-VHL的UMPP基因也在腫瘤發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

    為了補(bǔ)充這些數(shù)據(jù)，研究小組還對(duì)240個(gè)配對(duì)的腫瘤-正常樣本進(jìn)行了深度靶向測(cè)序和基于芯片的甲基化、拷貝數(shù)和基因表達(dá)評(píng)估。測(cè)序?qū)嶒?yàn)在Illumina MiSeq平臺(tái)上開(kāi)展，而芯片則分別來(lái)自Illumina、Affymetrix和安捷倫。

    與之前的工作一致，研究小組的分析發(fā)現(xiàn)了多個(gè)突變和遺傳變異，讓VHL基因失活。此外，他們發(fā)現(xiàn)，VHL基因及同一條染色體上的其他三個(gè)基因（SETD2、BAP1和PBRM1）屬于腎透明細(xì)胞癌中最頻繁突變的五大基因。

    在研究的發(fā)現(xiàn)階段，研究人員特地挑選了一些腫瘤不帶有明顯VHL改變的個(gè)體。對(duì)于其中一些腫瘤，他們發(fā)現(xiàn)了TCEB1的頻繁突變，這阻止了Elongin C與VHL的結(jié)合，導(dǎo)致HIF累積。

    此外，研究人員還總結(jié)了腎透明細(xì)胞癌中經(jīng)常突變的通路和元件，包括PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路、KEAP1-NRF2-CUL3復(fù)合物、DNA甲基化、p53相關(guān)通路和mRNA加工等。

    研究人員認(rèn)為，通過(guò)整合多層次的分析，他們揭開(kāi)了體細(xì)胞突變、DNA甲基化、基因表達(dá)和拷貝數(shù)改變之間的獨(dú)特關(guān)聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了腎透明細(xì)胞癌患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)分層。