抗癌全能選手——鉑類藥物，乳腺癌中怎么用藥
2021-09-29 03:20
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來源：醫(yī)學(xué)用藥參考
作者：醫(yī)****考
責(zé)任編輯：醫(yī)學(xué)用藥參考
[導(dǎo)讀] 一文讀懂臨床上最常用的鉑類藥物，在乳腺癌中如何用藥。
乳腺癌是嚴(yán)重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤，2015年中國(guó)新發(fā)女性乳腺癌病例約30.4萬，死亡約7萬余例。自1978年第1代鉑類藥物上市，鉑類藥物成為臨床上最常用的一類化療藥物，其對(duì)乳腺癌、直腸癌、胃癌等多種癌癥具有良好的抗腫瘤活性。本文僅對(duì)鉑類藥物在乳腺癌的應(yīng)用進(jìn)行分享。研究結(jié)果表明，鉑類藥物進(jìn)入人體細(xì)胞后會(huì)與很多胞內(nèi)物質(zhì)結(jié)合，其中大部分結(jié)合物能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性或者毒副作用?，F(xiàn)在比較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為鉑類藥物直接作用于DNA，與DNA形成加合物，限制DNA的解旋從而抑制DNA的復(fù)制。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖快，DNA合成迅速，并且癌細(xì)胞應(yīng)對(duì)受損DNA的修復(fù)功能不完善，因此，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)鉑藥的細(xì)胞毒作用更敏感，從而顯示出良好的抗腫瘤作用。自第1代鉑類藥物上市來，鉑類藥物的新藥開發(fā)已經(jīng)有了40多年的發(fā)展歷程。目前已有了第三代鉑類藥物。第2代與第1代鉑類藥物順鉑相比，具有等效、低毒的特點(diǎn)，而第3代鉑類藥物更具有高效、低毒、不易交叉耐藥的特點(diǎn)。常用鉑類藥物見下表。新輔助治療指在實(shí)施局部治療方法（如手術(shù)或放療）前所做的全身治療。新輔助治療后能夠縮小腫瘤，降低臨床分期，增加手術(shù)機(jī)會(huì)，并可評(píng)估藥物療效，指導(dǎo)患者后續(xù)治療的選擇。由于HER-2陽(yáng)性乳腺癌的侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。對(duì)于此類患者應(yīng)以抗HER-2靶向治療為基礎(chǔ)，曲妥珠單抗或雙靶向治療（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）聯(lián)合紫杉類和鉑類藥物化療可作為優(yōu)先推薦方案之一。常用方案為TCbH/TCH+P；TCbH：多西他賽75mg/ｍ2，靜脈滴注，第１天；卡鉑AUC＝6，靜脈滴注，第1天；21d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。曲妥珠單抗首劑8mg/kg，以后6mg/kg，靜脈滴注，每3周1次，共1年。TCH+P：TCbH+帕妥珠單抗首劑840mg，以后420mg，靜脈滴注，每３周１次，共１年。臨床上在對(duì)于HER-2陰性的局部晚期乳腺癌患者的治療中，除了推薦使用蒽環(huán)類、紫杉類的常規(guī)方案外，還可以選擇含鉑方案作為新輔助化療方案。常用給藥方案為：AT-NP：多柔比星/表柔比星+多西他賽+序貫（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）；AC-TP:多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺+序貫（多西他賽+順鉑）。正常細(xì)胞可通過同源重組修復(fù)斷裂的DNA雙鏈，而在BRCA1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞中存在同源重組修復(fù)功能缺陷，DNA雙鏈斷裂無法有效修復(fù)。鉑類藥物可引起DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此對(duì)于具有BRCA基因突變的患者，使用鉑類藥物有較好的療效。有研究表明，在BRCA基因突變的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌中，應(yīng)用順鉑單藥進(jìn)行新輔助治療病理學(xué)完全緩解（pCR）率為61.0%。（二）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的挽救化療挽救化療的目的是控制疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。鉑類常與紫杉類、蒽環(huán)類、卡培他濱等藥物聯(lián)合用于治療。1、對(duì)于HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可在選用紫杉醇為基礎(chǔ)藥物治療上增加鉑類藥物，提高治療效果，且對(duì)于HER-2表達(dá)水平越高的患者，治療效果越明顯。2、對(duì)于HER-2陰性乳腺癌患者，鉑類藥物有著較高的治療有效率，常用于既往蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的患者及三陰性乳腺癌患者的聯(lián)合治療方案中。常用的含鉑化療方案見下表。鉑類化療藥物常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性等，大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可獲得緩解。為鉑類藥物最為常見的不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度與藥物劑量直接相關(guān)，臨床表現(xiàn)為血小板減少、白細(xì)胞數(shù)量下降等，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞數(shù)量也會(huì)受到影響。對(duì)于高齡、感染以及體能狀況差的患者，可預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子，一般在化療后24~48h后使用，推薦劑量5ug·kg-1·d-1。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、腹瀉、腹痛等癥狀，其中順鉑導(dǎo)致的惡心、嘔吐最為常見。針對(duì)消化道毒性的處理，通常給予預(yù)防性止吐藥物主要包括5-羥色胺受體拮抗劑、神經(jīng)激肽受體、多巴胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等。大劑量持續(xù)使用鉑類藥物可造成腎臟不可逆損害，其中順鉑的腎毒性最為顯著，其次為卡鉑和奈達(dá)鉑，奧沙利鉑和洛鉑的腎毒性均不明顯。因此，腎功能不全的乳腺癌患者應(yīng)避免使用順鉑，可選擇使用奧沙利鉑或洛鉑。鉑類藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)引起正常神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡，從而引起外周神經(jīng)毒性、中樞神經(jīng)毒性和植物神經(jīng)毒性等；其中奧沙利鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率相對(duì)較高。針對(duì)神經(jīng)毒性，可給予加巴噴丁、卡馬西平治療，維生素B1和維生素B6等藥物，從而緩解患者的神經(jīng)毒性癥狀。[1] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)乳腺癌學(xué)組. 鉑類藥物晚期乳腺癌應(yīng)用專家共識(shí)(2020版)[J]. 中國(guó)綜合臨床,2021,37(2):97-105.[2] 國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南(2020版)[J]. 中華腫瘤雜志,2020,42(10):781-797.[3] 管曉翔,謝暉.三陰性乳腺癌含鉑方案臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2021版)[J].中華腫瘤防治雜志,2021,28(12):885-890.
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