軟組織肉瘤是來源于間葉組織和與其交織生長外胚葉神經(jīng)組織的惡性腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，其特點是分布廣泛，病理類型多，可分為50多種亞型。軟組織肉瘤的治療在過去以單純手術治療為主，術后的復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率往往較高，預后較差，目前結(jié)合放療和化療等綜合治療，軟組織肉瘤的復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率已大大降低，本文介紹軟組織肉瘤的現(xiàn)狀與研究進展。

    一、流行病學

    軟組織肉瘤發(fā)病率很低，在成人惡性腫瘤中約占1%，在兒童惡性腫瘤中約占15%。2012年美國Cancer Statistics估計美國國內(nèi)軟組織肉瘤的新發(fā)病例約11 280例，國內(nèi)有相關資料統(tǒng)計軟組織肉瘤的發(fā)病率為（1.1～2.0）/10萬。軟組織肉瘤的好發(fā)年齡在30～50歲，國內(nèi)的發(fā)病高峰年齡為20～50歲；歐美發(fā)病年齡偏高，多見于40～80歲。大量的流行病學研究顯示男女之間的發(fā)病率無明顯差異[3-4]。

    二、病因

    軟組織肉瘤的病因尚不明確，普遍認為是多因素引起，目前已知少部分遺傳因素與某些軟組織肉瘤發(fā)病有一定的關系，如家族性神經(jīng)纖維瘤病的患者因NF1基因的突變，發(fā)生惡性神經(jīng)鞘瘤的概率約為10%;Rb基因以及P53抑癌基因突變導致軟組織肉瘤的發(fā)生概率增高等[5]。另外，Terri等[6]研究顯示接觸化學原料、感染、放療及外傷等也可能與軟組織肉瘤發(fā)病相關。

    三、病理類型

    Fisher[7]報道了200例的軟組織肉瘤中前六位分別是惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤以及骨外骨腫瘤。軟組織肉瘤最常見的病理類型分別為：惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤和間皮瘤。其中最常見的肢體肉瘤為：惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤、腱鞘滑膜肉瘤和脂肪肉瘤，而腹膜后則多為平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤。高度惡性的軟組織肉瘤為：胚胎橫紋肌肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、深部惡性纖維組織細胞瘤、圓形細胞脂肪肉瘤、血管肉瘤及多形性脂肪肉瘤。因組織學的變化，目前尚有約15%的軟組織肉瘤還不能確定分化，如：上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、骨外黏液樣軟骨肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成纖維性小細胞瘤、軟組織透明肉瘤、惡性葉間瘤、尤文肉瘤等。還有其他一些起源未定的新類型，如侵襲性血管黏液瘤、血管肌纖維母細胞瘤、關節(jié)旁黏液瘤等約10余種。

    四、臨床表現(xiàn)

    主要包括腫塊、疼痛，神經(jīng)壓迫癥狀，關節(jié)活動受限，破潰感染、畸形及局部皮溫升高、胸腹水，區(qū)域淋巴結(jié)腫大等，臨床表現(xiàn)特點為病程短，較早出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，治療后易出現(xiàn)復發(fā)等，查體時可查腫塊的位置、局部皮溫、膚色、硬度、活動度、觸痛等。

    五、診斷

    目前普遍認為大部分的軟組織肉瘤均來源于間質(zhì)干細胞，而不是來源于成熟的組織細胞。在腫瘤的形成過程中，腫瘤干細胞分化出哪種細胞的特性就會定性為哪種腫瘤。所以，軟組織肉瘤的診斷及分類依據(jù)應該是腫瘤的分化特征而不是腫瘤來源。顯微鏡的病理形態(tài)學評估仍然是軟組織肉瘤診斷的金標準。然而因為很多時候單純地依靠形態(tài)學并不能直接明確診斷，所以常常需應用一些輔助的診斷方法，其中包括細胞遺傳學、免疫組化及基因分析等。分子遺傳學檢測是一種新興有效的輔助診斷方法，非常多的肉瘤亞型都有特征性的遺傳變異，包括單個堿基對的替換、缺失或移位、擴增等。目前遺傳學的檢測已開始應用于滑膜肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤和透明細胞肉瘤等多種肉瘤的輔助診斷及鑒別診斷。但目前分子檢測通常需要復雜精細的操作，且特異性及敏感性并不是很高，所以還只作為一種輔助診斷方法。隨著對肉瘤認識的深入以及檢測技術的進一步改善，還可能會發(fā)生更多改變。

    1. 影像學檢查：軟組織肉瘤的影像學檢查包括X線、CT、MRI、超聲檢查及PET-CT等，它們都有各自優(yōu)缺點，可根據(jù)其優(yōu)缺點進行選擇應用。其中MRI是軟組織肉瘤最重要的影像學檢查，可從多方位明確腫瘤的解剖位置、性質(zhì)及其與周圍器官組織的關系，為制訂下一步的手術方案提供重要的依據(jù)。MRI對軟組織有良好的對比度，為軟組織肉瘤首選的檢查方法，目前已廣泛應用于軟組織肉瘤的定位及定性診斷。MRI對脂肪肉瘤有著診斷意義，脂肪肉瘤在抑脂肪像時不像普通脂肪瘤那樣會被抑制，但對其他腫瘤的診斷意義并不大。

    2. 活組織檢查：軟組織肉瘤的活檢要在完善影像學檢查之后進行，包括套管針吸活檢及切開活檢。一般不推薦細針抽吸活組織檢查，因為軟組織肉瘤大多存在一定的不均質(zhì)性，且大多時候需進行免疫組化輔助診斷。建議做粗針穿刺活檢或切開活檢。應該注意，在選取活組織檢查的通道時，一定要考慮以后方便手術切除，不能僅為了便于活組織檢查或是簡單地沿腫瘤的長軸方向。一份完善的病理報告應該包括腫瘤的診斷、部位、深度、壞死情況、組織學分級、有絲分裂程度、脈管癌栓、切緣大小及淋巴結(jié)狀態(tài)等。軟組織肉瘤一般可按腫瘤的組織結(jié)構(gòu)以及細胞形態(tài)學進行診斷，但確定瘤細胞的組織起源比較困難，此時可采用免疫組化及電鏡技術。免疫組化可彌補腫瘤病理形態(tài)學上的不足。

    六、臨床分期

    軟組織肉瘤的種類很多，其治療方式與腫瘤病理類型密切相關。但真正影響治療方案的是軟組織肉瘤的分期，決定了軟組織肉瘤是否該行放化療。軟組織肉瘤的外科分期常用的有Enneking分期系統(tǒng)及AJCC（美國癌癥聯(lián)合委員會）分期系統(tǒng)。

    1. Enneking分期系統(tǒng)：此系統(tǒng)是根據(jù)外科分級（G）、外科部位（T）及有無轉(zhuǎn)移（M）對軟組織肉瘤進行分期的。根據(jù)G、T、M的不同組合將軟組織肉瘤分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。

    2. AJCC分期系統(tǒng)：2010年第七版的AJCC分期系統(tǒng)，主要依據(jù)組織學分級（G）、腫瘤大?。═）、淋巴結(jié)狀態(tài)（N）及有無遠處轉(zhuǎn)移（M）。后三者的分級標準非常明確，但組織學分級的標準目前還存在爭議。AJCC以前采用的是四級系統(tǒng)，但真正效應是作為一個二級系統(tǒng)來影響最終分期：G1/G2為低級別，G3/G4為高級別。目前比較流行的FNCLCC（法國國家聯(lián)邦癌癥中心）和NCI（美國國家癌癥中心）系統(tǒng)采用的都為三級的分級方法。NCI分級的依據(jù)是腫瘤的組織學類型、部位及壞死程度，F(xiàn)NCLCC分級依據(jù)是腫瘤的分化程度、有絲分裂計數(shù)及腫瘤壞死程度。最新版的AJCC系統(tǒng)也采用三級系統(tǒng)，不同類型的軟組織肉瘤都有相應的組織學分級，如皮膚隆突性纖維肉瘤屬于G1，而滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤等多屬于G3。另外，不同亞型還存在一定差異，如在脂肪肉瘤中高分化者屬于G1，黏液樣者則屬于G2，而圓細胞性、去分化及多形性屬于G3。最后分級中，G1的腫瘤均屬于Ⅰ期，G2及部分G3（T1N0M0）屬于Ⅱ期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及部分G3（T2N0M0）屬于Ⅲ期，有遠處轉(zhuǎn)移者屬于Ⅳ期。

    七、治療

    1.手術治療：手術是治療軟組織肉瘤的主要手段。隨著外科技術及治療理念的進步，保肢術的手術指征已逐漸放寬，約只有5%的軟組織肉瘤患者需接受截肢術。按腫瘤的部位、分級、生物學特性采用廣泛切除或根治手術，依據(jù)具體的病例決定其切除范圍。由于軟組織肉瘤常常緊鄰周圍重要的神經(jīng)、血管和骨組織等，根治性切除術在軟組織肉瘤治療中較少使用，最常用的手術方式是廣泛切除。

    對于如何確定切除邊界的問題，有學者提出了一套外科屏障學說，將屏障換算成相應的組織厚度，建立一個相對的、腫瘤與切除邊界間的距離：（1）關節(jié)軟骨相當于5 cm厚的正常組織；（2）厚的屏障：骶前筋膜、髂脛束、關節(jié)囊、嬰兒骨膜，相當于3 cm厚的正常組織；（3）薄的屏障：肌筋膜、成人骨膜、血管鞘、外膜，相當于2 cm厚的正常組織；（4）黏附屏障：當腫瘤與膜性屏障黏附但膜性屏障仍保持明顯光澤時，此屏障被評為從原來值扣除1 cm;（5）反應區(qū)到切緣的組織厚度，如<1 cm 則按1 cm計算，如>1 cm、<2 cm則按 2 cm 計算，以此類推；（6）外科邊界以腫瘤所有切緣中最小距離為標準，這是因為腫瘤的最小切緣影響著整個手術的局部治愈率。不論采用保肢術還是截肢術，根據(jù)上述標準，上述手術操作可分別稱為治愈性切除、廣泛切除、邊緣切除及囊內(nèi)切除。一個不充足的顯微外科邊界（陽性邊界或2 mm甚至更小的邊界）與陰性（2 mm至2 cm）及寬的邊界（大于2 cm）相比，常常導致局部復發(fā)。但如何定義能提高局部控制率的理想邊界仍存在爭議。大多數(shù)研究認為應該將邊界分為陽性和陰性即可，亦有學者推薦所切除的邊界的寬度和質(zhì)量。

    廣泛切除的手術原則是將腫瘤及腫瘤的活檢通道及周圍1 cm的正常組織完整切除并且獲得陰性切緣。2012年最新的NCCN（美國癌癥網(wǎng)絡軟組織肉瘤臨床實踐指南）在推薦的治療中是以1 cm的切緣為決定是否進行放化療等相關后續(xù)治療的主要參考依據(jù)，因此，肉瘤切除手術應盡量達到1 cm以上的陰性切緣。但對緊鄰重要血管神經(jīng)的部位，也允許邊緣切除，術后要加予輔助放療減少復發(fā)。對于初次手術切緣的病理檢查為陽性的，應盡量再次手術切除，盡可能獲得陰性切緣，因為即使是加上輔助放療，腫瘤殘留也難以達到滿意的局部控制。對于腫瘤過大、位置較深而難以完整切除的，應根據(jù)腫瘤的類型及患者的綜合情況考慮給予新輔助治療（包括放療及化療），從而達到保肢和降級的目標。藥物灌注在部分不具有保肢手術指征的患者中也可能縮小腫瘤。在病理條件限制的情況下，手術切除方式需按根治性、廣泛性、邊緣性、囊內(nèi)切除劃分，軟組織肉瘤的外科手術目標是廣泛切除，除了少數(shù)病理類型如皮隆突性纖維肉瘤等（NCCN推薦2～4 cm），廣泛切除可以1 cm為界，但不影響術后功能重建者可適度增加切除范圍，注意要強調(diào)三維立體的切緣達到肉眼及鏡下切緣均為陰性。肉瘤手術必須遵循整塊切除及無瘤切除原則，且一定要在肉眼下未被腫瘤侵襲的層次內(nèi)進行，同時要將活組織檢查的留下通道切除。若腫瘤緊鄰或壓迫主要的血管及神經(jīng)，但只要血管神經(jīng)的主干未被侵犯，均可在切除血管外膜或神經(jīng)束膜后保留這些重要結(jié)構(gòu)，無需像常規(guī)那樣進行根治性切除或整個解剖間室切除。截肢嚴重影響患者的生活質(zhì)量，其選擇要非常慎重，除非患者強烈要求，瘤體巨大，腫瘤侵犯鄰近的骨骼、重要的血管及神經(jīng)，腫瘤侵犯皮膚造成潰瘍出血、嚴重感染、壞死，放射損傷嚴重者或腫瘤切除后引起肢體功能全部喪失。對局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移的病灶可行再次切除，并且在術后給予放療及化療等輔助治療。

    2.放療：放療可縮小手術范圍，消滅亞臨床及微小的殘余病灶，在提高保肢率的同時提高了腫瘤的局部控制率。有隨機研究表明，輔助放療能有效地減少局部復發(fā)但不影響總體生存率。Kaytan等研究發(fā)現(xiàn)，對于軟組織肉瘤患者，輔助放療與軟組織肉瘤的局部控制率顯著相關，且對于直徑>10 cm、邊緣性切除、位于肢體部位及高度惡性的軟組織肉瘤，放療可顯著提高治療效果。放療包括術前放療及術后放療。2012年NCCN指南中對于ⅠA及ⅠB期的低度惡性軟組織肉瘤，如果切緣>1 cm或有完整深筋膜，可不進行術后放療，如切緣≤1 cm，建議行術后放療；對于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的高度惡性軟組織肉瘤，多建議行術前放療+手術+術后放療。術前放療可減低腫瘤在手術過程中的種植，且能使腫瘤的假包膜增厚，從而簡化手術操作，降低復發(fā)的風險。因此，對于腫瘤較大、局部切除困難的軟組織肉瘤，可先行術前放療。因為術前放療有影響傷口愈合的并發(fā)癥，因此，對于容易手術切除的可不用進行術前放療。在實際操作中，有時為了保留重要的血管及神經(jīng)，手術往往很難獲得滿意的陰性切緣，甚至可能為陽性切緣，對于此類情況，可行聯(lián)合放療及化療，同樣也能獲得良好的局部控制率。

    3.化療：化療在軟組織肉瘤中的作用仍受爭議，因為軟組織肉瘤對化療敏感性相對較低，且其作用多為控制腫瘤進展，而能提高總體生存率的證據(jù)尚不多。2012年的NCCN沒有對Ⅰ期的低度惡性肉瘤是否行全身化療進行闡述，但對于Ⅱ～Ⅳ期的高度惡性軟組織肉瘤，尤其對化療敏感者，全身狀況允許條件下均建議進行全身化療。軟組織肉瘤化療在早期以阿霉素、達卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺等為主，多為聯(lián)合治療，而在最新的臨床研究中，活性較強的蒽環(huán)類化療藥及異環(huán)磷酰胺則為更多人所選擇。大部分的軟組織肉瘤首選方案均為以蒽環(huán)類為基礎的化療，常用的聯(lián)合方案有AD、AIM、MAID等。因為脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物的毒性比多柔比星的小，目前已成為治療進展期軟組織肉瘤的一線藥物。對蒽環(huán)類藥物化療失敗或不能耐受者，還可選擇吉西他濱聯(lián)合多西他賽或吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱、單藥替莫唑胺等化療方案。

    4.生物及靶向治療：靶向治療近年來在胃腸道間質(zhì)瘤治療上獲得巨大的進展，主要是伊馬替尼及舒尼替尼等酪氨酸激酶蛋白受體抑制劑。例如伊馬替尼對隆突性皮膚纖維肉瘤的治療，舒尼替尼對平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤等的治療也有較高的有效率，索拉菲尼對于血管肉瘤、平滑肌肉瘤的治療亦有報道。另外還有其他類型的藥物如AP-23573、CP-751871等。但目前上述研究還較少，且樣本量較小，缺乏一定的說服力，僅僅推薦應用于前期治療失敗的進展期軟組織肉瘤的治療。

    八、小結(jié)

    軟組織肉瘤的發(fā)病率較低，病理類型多，臨床上缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范，很多臨床醫(yī)師對其認識不一，常當作良性腫瘤進行不恰當?shù)那谐?。而對于已接受不恰當切除的病例，則更加強調(diào)手術與放療、化療、生物治療等相結(jié)合。目前，軟組織肉瘤在病理學診斷、手術切除、放化療藥物的研究等方面已取得較大的發(fā)展，尤其是化療及靶向治療的快速發(fā)展，但單一的學科對于軟組織肉瘤的診療顯然遠遠不足。從軟組織肉瘤的診斷到手術及其他綜合治療等，往往需要多學科之間的合作，這一工作的完成，尚需我們在基礎與臨床方面的大量努力。（中華臨床醫(yī)師雜志2012年8月6卷17期 李建民，黃勇兄，楊強 山東大學齊魯醫(yī)院）