舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）是一種新型多靶向性治療腫瘤的口服藥物。舒尼替尼的首先用于治療對標(biāo)準(zhǔn)療法無效或不能耐受之胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，它能選擇性地靶向某些蛋白的受體，后者被認(rèn)為在腫瘤生長過程中起著一種分子開關(guān)樣的作用。舒尼替尼目前正在進行單藥或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物用于治療許多實體腫瘤，其中包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌等。而近年來關(guān)于舒尼替尼治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的大量臨床試驗已取得不錯的療效，故本文即通過舒尼替尼治療乳腺癌國外最新的研究進展，以明確其治療乳腺癌的療效性和安全性，進而指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

    1 Ⅰ期臨床研究

    1.1 聯(lián)合卡培他濱

    從Sweeney評估舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱在晚期實體瘤患者最大耐受劑量（MTD），安全性，藥代動力學(xué)及抗腫瘤活性的Ⅰ期劑量遞增研究中，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼可用于乳腺癌。方法：舒尼替尼25、37.5或50mg/d 3種劑量，3種治療方案：A組口服2周休息2周（4/2）；B組口服2周休息1周（2/1）；C組持續(xù)口服治療?？ㄅ嗨麨I（825、1000、1250mg）口服Bid，d1～14，q3w?；颊咴趯嶒炛锌赡褪軙r，逐步增加舒尼替尼和卡培他濱的劑量。結(jié)果：72例患者入組，最常見的3級不良反應(yīng)包括腹痛、黏膜炎癥、乏力、嗜中性粒細胞減少癥和手足綜合征。A和C組MTD是舒尼替尼37.5mg/d+卡培他濱1000mg/m2，Bid。B組MTD是舒尼替尼50mg/d+卡培他濱1000mg/m2，Bid。舒尼替尼和卡培他濱無藥物相互作用。9例PR，胰腺癌3例，乳腺癌、甲狀腺、神經(jīng)內(nèi)分泌、膀胱癌、大腸癌和膽管癌各1例。故舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱對晚期實體瘤患者療效滿意，但對于舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌的療效值得進一步研究。

    1.2 聯(lián)合多西紫杉醇

    Robert F認(rèn)為舒尼替尼增強了在乳腺癌和非小細胞肺癌異種移植模型抗腫瘤活性，他將舒尼替尼聯(lián)合多西紫杉醇用于晚期實體瘤患者的研究也證實了這一點。他評估了二者聯(lián)合對實體瘤患者的MTD、安全性和藥代動力學(xué)。方法：患者接受舒尼替尼25、37.5或50mg/d，q4w，C6[A組口服2周休息2周（4/2）；B組口服2周休息1周（2/1）]聯(lián)合多西他賽60/75mg/m2，q21d 。結(jié)果：50例入組患者A組10例，B組40例。A組MTD為舒尼替尼25mg+多西他賽60mg/m2;B組MTD為舒尼替尼37.5mg+多西他賽75mg/m2。B組最常見的劑量限制性毒性是發(fā)熱（3級以上5例）；常見3級以上非血液學(xué)不良事件是疲勞（3級8例）；血液學(xué)不良事件11/23（48%）發(fā)生于B組。共有3例患者PR發(fā)生于B組，且無藥物間相互作用。故舒尼替尼37.5mg+多西紫杉醇75mg/m2B組用藥方案有效性較優(yōu)，相對安全，無藥物相互作用，此方案用于晚期實體瘤患者可行。以上述Ⅰ期臨床研究結(jié)果為基礎(chǔ)，使得關(guān)于舒尼替尼治療乳腺癌或者其他實體瘤患者順利進入Ⅱ期臨床研究。

    2 Ⅱ期臨床研究

    Wildiers H的Ⅱ期臨床研究將舒尼替尼用于治療紫杉類為基礎(chǔ)化療后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Her-2陽性接受過紫杉醇為基礎(chǔ)的化療有效但目前轉(zhuǎn)移性的乳腺癌患者進入實驗：A組接受舒尼替尼治療；B組不接受治療。評價無進展生存期（預(yù)計的PFS≥5個月）及客觀有效率（ORR）。ORR A組28%（10/36），B組21%（4/19）；PFS A組2.8個月，B組3.1個月。因為舒尼替尼起始劑量為50mg（4/2）方案中53%的患者需要減量，故將舒尼替尼起始劑量改為37.5mg，后44%（7/16）需要減量。3級以上毒性反應(yīng)，69%發(fā)生于A組（疲勞31%，肌肉骨骼疼痛11%，中性粒細胞和血小板減少8%）和11%發(fā)生于B組。同樣Burstein HJ試驗，方法：64例預(yù)先接受蒽環(huán)類及紫杉類治療的患者轉(zhuǎn)移后接受舒尼替尼50mg/d，C6，4/2方案。結(jié)果：7例PR（持續(xù)19周），3例SD≥6 個月，ORR為11%;PFS為10周，總生存期（OS）38周。有效率主要發(fā)生于既往三陰乳癌和HER-2陽性或接受過曲妥珠單抗治療的患者。33例（52%）的患者有≥1周期的劑量中斷，25例（39%）需要減量。36例 （56%）因為嚴(yán)重不良反應(yīng)行劑量調(diào)整。治療有效性與增加血漿VEGF和減少可溶性VEGFRs及KIT有關(guān)。最常見的不良反應(yīng)（SAE）有乏力、惡心、腹瀉、黏膜發(fā)炎和厭食，大部分為輕度至中度。Polyzos AⅡ期臨床試驗用于多重治療后的乳腺癌患者，舒尼替尼被證實治療乳腺癌臨床獲益16%。綜上所述，舒尼替尼治療經(jīng)治后的**有效，耐受性可，但許多患者需要劑量調(diào)整，故舒尼替尼治療乳腺癌的進一步研究是必要的，且需要大量的研究進一步明確舒尼替尼治療的最佳劑量。

    3 Ⅲ期臨床研究

    3.1 聯(lián)合紫杉醇與貝伐單抗相比

    Robert NJ的Ⅲ期臨床試驗將舒尼替尼與貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療HER-2陰性**進行了比較。

    3.1.1 方法

    HER-2陰性接受過紫杉醇治療后≥12個月**被隨機分為兩組，A組紫杉醇90mg/m2，q3w+舒尼替尼25～37.5mg/d;B組紫杉醇90mg/m2，q3w+貝伐單抗10mg/kg，q2w。

    3.1.2 結(jié)果

    A組242例，B組243例。平均PSFA組相對短暫7.4個月，B組9.2個月，[HR=1.63，（95%CI，1.18-2.25）；P=0.999]。所有患者平均隨訪8.1個月，總的生存率（OS）A組79%，B組87%，B組相對有益[HR= 1.82，（95% CI，1.16-2.86）；P=0.996]。有效持續(xù)時間A組相對于B組較差（6.3個月vs14.8個月），且B組耐受性較好，而A組發(fā)生3級以上毒性反應(yīng)較高（中性粒細胞減少 52%）。所以結(jié)論為舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇的臨床效應(yīng)不如聯(lián)合貝伐單抗，不作為晚期乳腺癌患者和資料的選擇。同樣Mayer EL的試驗也證實了上述結(jié)論。試驗中46例患者隨機分配至紫杉醇+貝伐單抗組（PB）和紫杉醇+貝伐單抗+舒尼替尼組（PBS）。舒尼替尼劑量25mg/d，po。嚴(yán)重不良事件PBS組較PB組為高（83%與57%），78%的患者舒尼替尼需要調(diào)整劑量（因為嗜中性白細胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細胞減少，疲勞）。此外，44%的患者舒尼替尼劑量減少至12.5mg， 39%患者因嚴(yán)重不良事件而終止試驗。而PB組平均治療時間較長（14.4周與11.1周）。

    3.1.3 結(jié)論

    舒尼替尼的耐受性差，嚴(yán)重不良時間發(fā)生率高，聯(lián)合貝伐單抗及紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效性及耐受性比紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗差，故上述劑量及方案不可行。關(guān)于舒尼替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的策略需要更多的臨床試驗及不同的用藥方案和劑量進一步證實。

    3.2 單藥與卡培他濱相比

    Barrios CHⅢ期臨床試驗，HER-2陰性的晚期乳腺癌患者在接受蒽環(huán)類及紫杉類治療后隨機入組接受舒尼替尼37.5mg/d或卡培他濱1250mg/m2（>65歲患者1000mg/m2）Bid，d1～14，q3w。238例接受舒尼替尼，244例接受卡培他濱。試驗過早終止，因為病情進展及嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且沒有數(shù)據(jù)支持舒尼替尼可以改善PFS，P=0.999。舒尼替尼與卡培他濱相比PFS較短（2.8個月與4.2個月）[HR=1.47; （95% CI，1.16～1.87）；P=0.002];平均OS（5.3個月與24.6個月）[HR=1.17;P=0.350;ORR（11% vs 16%）；HR=0.65;P=0.109]。舒尼替尼治療不良事件發(fā)生率高，因為SAE導(dǎo)致試驗停止率較卡培他濱高（66%與51%）。相關(guān)劑量強度，舒尼替尼較卡培他濱低（73%與95%），所以基于上述療效和安全性，舒尼替尼不應(yīng)作為單一療法治療晚期乳腺癌患者。

    4 討論

    舒尼替尼是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物中的第一個藥物，體現(xiàn)了新一輪靶向療法的問世，它既能直接攻擊腫瘤、又無常規(guī)化療的毒副反應(yīng)，其臨床優(yōu)勢是顯而易見的。舒尼替尼結(jié)合了中止向腫瘤細胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細胞的抗腫瘤這兩種作用機制。關(guān)于舒尼替尼治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗已顯現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果，但關(guān)于最佳用藥方案及最佳治療劑量仍需進一步證實。（中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志 2012年10卷9期）