吡哆醇依賴性癲癇（PDS）是一種少見的常染色體遺傳性疾病，也是嬰幼兒期發(fā)病的難治性癲癇之一。  吡哆醇依賴性癲癇（PDS）在50多年前已被人們所了解，但其致病機制目前仍不十分清楚。吡哆醇依賴性癲癇（PDS）發(fā)病率一般認為1∶500 000左右，但實際發(fā)病率很可能高于此比例，可能有與很多臨床病例未被明確診斷有關(guān)。本文就吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床表現(xiàn)及治療作一簡要綜述。

    1 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的病因?qū)W

    維生素B6作為人類基本的營養(yǎng)物質(zhì)以六種同效維生素存在于食物中，即吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，以及它們在磷酸激酶的作用下，生成各自5'-磷酸鹽，即磷酸吡哆醇（胺或醛）。磷酸吡哆醇、磷酸吡哆胺在肝臟需要通過磷酸吡哆胺（醇）氧化酶的作用而生成磷酸吡哆醛（PLP），僅有磷酸吡哆醛通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞膜，發(fā)揮轉(zhuǎn)氨、脫羧、調(diào)節(jié)基因表達等生物活性，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的正常生理功能。進一步研究吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者還發(fā)現(xiàn)，磷酸吡哆醛依賴的芳香族氨基酸脫羧酶活性異常，導致如多巴胺、5-羥色胺、甘氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）及組胺等代謝異常。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液中高香草酸及5-羥吲哚乙酸水平降低，蘇氨酸和（或）甘氨酸和（或）組氨酸和（或）絲氨酸水平升高，尿中草香乙酸水平下降。PLP還在糖原磷酸化、類固醇受體的相互調(diào)節(jié)及免疫功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮其生理功能，其機制目前還有待進一步研究。這些氨基酸代謝異常，也可能是癲癇發(fā)生及其它吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床癥狀的病因。

    早期學者研究認為該病可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA合成減少而致驚厥發(fā)作。GABA是在谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用下，由谷氨酸脫羧而成。吡哆醇是GAD的輔酶，吡哆醇缺乏時，GAD活性降低，使GABA合成減少而發(fā)病。Goto等研究了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者腦脊液中谷氨酸及GABA濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦脊液中谷氨酸及GABA濃度與應用吡多醇無相關(guān)性。故吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的發(fā)病機制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GAD的活性無相關(guān)。

    2 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床表現(xiàn)

    吡哆醇依賴性癲癇（PDS）典型的臨床表現(xiàn)是在出生后數(shù)小時即出現(xiàn)難以用常規(guī)抗癲癇藥物控制的驚厥發(fā)作。有些病例在出生前宮內(nèi)即有發(fā)作，表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)作性活動過度與活動減少交替出現(xiàn)。出生后癲癇發(fā)作可表現(xiàn)為全面強直、陣攣發(fā)作、局灶性或多灶性發(fā)作等多種形式發(fā)作，并常出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)及頻繁發(fā)作，少數(shù)患兒表現(xiàn)為嬰兒痙攣。有報道少數(shù)患兒十幾個月后才出現(xiàn)首次癇樣發(fā)作，臨床須注意。癲癇發(fā)作可僅為該病的一種特征。大多數(shù)嬰幼兒早期出現(xiàn)易激惹、尖叫、嘔吐、腹脹、呼吸異常、循環(huán)障礙、酸中毒、窒息等臨床表現(xiàn)。后期出現(xiàn)行為異常、肌張力異常（過低或過高），對聲、光及觸覺產(chǎn)生過度驚跳反應等臨床癥狀。

    該病一般靜脈應用維生素B6后抽搐可立即停止，但若肌肉注射或口服維生素B6獲效會慢得多。在初次應用維生素B6后，多數(shù)患兒表現(xiàn)為肌張力低下，肌肉松弛，深度睡眠而不易喚醒，偶爾有呼吸停止現(xiàn)象。一般24h后消失，再次應用維生素B6，此現(xiàn)象會消失。

    目前，吡哆醇依賴性癲癇（PDS）臨床診斷主要為：嬰幼兒出生后常規(guī)抗癲癇藥物難以控制的癲癇發(fā)作；應用維生素B6后癲癇發(fā)作立即停止，而應用其他抗癲癇藥物無效；停用維生素B6再次出現(xiàn)癇樣發(fā)作；發(fā)作前腦電圖多為爆發(fā)-抑制圖形，應用維生素B6后腦電圖背景節(jié)律可基本正常，伴或不伴有癇樣放電。

    應用維生素B6治療后癇樣發(fā)作一般會停止，但即使控制良好的吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒，在發(fā)熱時（有時也可不發(fā)熱）也會伴發(fā)癇樣發(fā)作。即使出生后及時迅速治療，在今后發(fā)育中，多數(shù)患兒可能出現(xiàn)斜視、手足笨拙、失用、低IQ及言語表達差等臨床表現(xiàn)。僅極少數(shù)患兒經(jīng)積極治療后基本達到正常同齡兒智力水平或輕度智力落后。

    多數(shù)學者研究認為，吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒出現(xiàn)智商損害，臨床上以語言智商損害較操作智商損害嚴重（VIQ>PIQ）。Rankin等研究認為智商的損害與患兒開始應用吡哆醇的時機及劑量大小無相關(guān)性。

    3 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的實驗室檢查

    3.1 腦電圖

    未應用維生素B6前，大多數(shù)腦電圖為爆發(fā)-抑制圖形，亦有報道為多棘波發(fā)放、局灶性或多灶性棘波、爆發(fā)性高波幅慢波發(fā)放，應用維生素B6后，患兒腦電圖背景節(jié)律基本正常。部分患兒可見少許癇樣發(fā)作波，部分患兒腦電圖完全正常。

    3.2 CT和MRI

    頭顱CT和MRI顯示彌漫性皮質(zhì)萎縮，尤其是前額區(qū)明顯。其它損害如側(cè)腦室周圍軟化形成囊腔、胼胝體發(fā)育不良及后部變薄、小腦萎縮、腦積水等亦可發(fā)生。但也有學者報告一家系2例吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒，其長期隨訪CT及MRI未見明顯異常。

    3.3 其他

    Jerry等報告了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的PET顯示雙側(cè)皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，主要表現(xiàn)為殼核和丘腦等基底節(jié)區(qū)廣泛性低代謝改變。體感誘發(fā)電位顯示兩側(cè)皮質(zhì)電位缺失。利用閃光刺激檢查的視覺誘發(fā)電位顯示，僅出現(xiàn)第一個正向電位，其它電位缺失。腦干聽覺誘發(fā)電位顯示兩側(cè)Ⅰ-Ⅲ波及Ⅰ-Ⅴ波潛伏期延長。Nunes等報告了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒骨代謝異常，表現(xiàn)為短肢、反復抽搐、骨X線檢查示骨礦化程度減低，血堿性磷酸酶降低明顯，但血鈣、磷濃度正常。Maeda等報告了1例吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒出現(xiàn)短暫性非酮癥昏迷，伴血清及腦脊液的高甘氨酸血癥。應用PLP治療后，患兒血及腦脊液高甘氨酸逐漸恢復正常水平。隨訪該患兒出現(xiàn)痙攣性雙側(cè)癱、軀干性共濟失調(diào)及精神運動發(fā)育落后。

    4 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的分子生物學研究進展

    4.1 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的基因定位

    2000年Cormier-Daire等研究了4個有血緣關(guān)系的家系及一個無血緣關(guān)系家系的基因組，通過基因連鎖分析證實了吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的致病基因于5q31，作者同時研究了GAD基因GAD1（2q31）和GAD2（10p23），未發(fā)現(xiàn)明顯異常，可以排除GAD基因突變與吡哆醇依賴性癲癇（PDS）之間的關(guān)系。2005年Bennet等通過6個非血緣關(guān)系的北美家族的家系基因組單倍型分析，發(fā)現(xiàn)吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的遺傳異質(zhì)性，其中一個家族無5q31位點突變。在5個家系5q31區(qū)域基因分析中確立了21個基因，與吡哆醇依賴性癲癇（PDS）疾病相關(guān)的是11個可能的致病基因，但未發(fā)現(xiàn)明顯的與吡哆醇依賴性癲癇（PDS）高度相關(guān)的選候基因。

    4.2 醛脫氫酶7家族成員A1基因突變的研究

    醛脫氫酶7家族成員A1（Aldehyde dehydrogenase 7 family member A1, ALDH7A1）基因定位于5q31區(qū)域，該基因編碼L-Δ1-piperidine-6-carboxylate（P6C）脫氫酶，P6C脫氫酶活性減低可使P6C水平升高。在細胞內(nèi)P6C可結(jié)合PLP，使PLP有效濃度降低，而不能發(fā)揮其生理功能或者直接使PLP無生理活性，導致吡哆醇依賴性癲癇（PDS）一系列臨床癥狀。在體內(nèi)P6C由哌啶酸（PA）通過哌啶酸氧化酶轉(zhuǎn)化而來。故ALDH7A1基因突變患兒中PA水平可升高。測量血及腦脊液中PA水平有助于診斷吡哆醇依賴性癲癇（PDS），尤其是在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者中，PA水平升高以腦脊液中為明顯。Kanno等研究了5例吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒家族的ALDH7A1基因，4例患兒有8種ALDH7A1突變，均為復合雜合形式，未發(fā)現(xiàn)突變熱區(qū)。在未發(fā)現(xiàn)ALDH7A1基因突變的1例患者中，檢測血清中的PA濃度正常。4例ALDH7A1突變的患兒中，有2例患兒PA明顯升高，2例未測PA。該研究證實ALDH7A1基因的突變是導致吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的發(fā)病基因之一。但仍有其它形式的致病基因決定吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的發(fā)病。

    4.3 5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶基因的突變研究

    在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患者中發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)PLP濃度降低，細胞內(nèi)PLP濃度正常對于維持細胞內(nèi)的功能是重要的。PLP由5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶（Pyridoxine-5'-phosphate oxidase, PNPO）作用于吡哆胺（醇）轉(zhuǎn)化而來，PNPO的活性受PNPO基因的調(diào)節(jié)。Mills等篩查了5名被臨床證實了的吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒。該5名患兒臨床應用吡哆醇治療后癇樣發(fā)作不能控制，應用PLP后則癇樣發(fā)作完全被控制，說明該5名患兒是細胞內(nèi)PLP合成缺陷所致發(fā)病。所有5例患兒均發(fā)現(xiàn)有PNPO基因突變致PNPO功能缺陷而發(fā)病。臨床分析發(fā)現(xiàn)所有患兒均有早產(chǎn)、Apgar評分低、早期有酸中毒和HIE病史。其癇樣發(fā)作均在出生后24 h內(nèi)，其腦電圖均為爆發(fā)抑制圖形。在生化檢查方面，由于PLP減低致芳香族L?氨基酸脫羧酶（AADC）活性減低及其依賴PLP的氨基酸代謝失常，出現(xiàn)尿及腦脊液中甘氨酸、蘇氨酸、組氨酸升高及精氨酸降低。由于糖代謝異常，低血糖也可在患兒中出現(xiàn)。

    5 吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的治療

    在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒中，需長期服用吡哆醇或磷酸吡哆醛治療。一旦吡哆醇依賴性癲癇（PDS）診斷成立，初次一般應用吡哆醇100 mg靜脈應用，以后每天0.2～30 mg/kg口服吡哆醇維持治療。Grillo等研究認為一些吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒可應用低劑量吡哆醇亦能有效地控制吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的癇樣發(fā)作，其每天劑量為0.08～0.16 mg/kg。以最低劑量控制其發(fā)作可減緩長期大劑量吡哆醇應用所致的毒副作用，如初期靜脈應用吡哆醇致患兒鎮(zhèn)靜及肌張力低下，長期服用致可逆性周圍感覺神經(jīng)元病，臨床出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)及四肢麻木等癥狀。

    在吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒中，由于PNPO基因突變致磷酸吡哆醛氧化酶功能降低，使吡哆胺（醇）不能轉(zhuǎn)化成中樞神經(jīng)細胞內(nèi)的PLP，PLP缺乏而發(fā)生一系列癇樣發(fā)作、精神發(fā)育遲緩等吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床癥狀。應用PLP治療較吡哆醇更有效。Kuo等研究發(fā)現(xiàn)，吡哆醇依賴性癲癇（PDS）患兒在臨床中應用吡哆醇無效，而應用PLP后癇樣發(fā)作停止，臨床癥狀改善。Wang等研究了94例難治性癲癇患兒，應用PLP治療可使部分患兒癇樣發(fā)作完全控制，尤其是對部分臨床表現(xiàn)為嬰兒痙攣的患兒更有效。

    6 結(jié)語

    吡哆醇依賴性癲癇（PDS）是常染色體隱性遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)隨患兒發(fā)病年齡不同而異，目前臨床診斷因無敏感性的生化指標而變得困難。同時，無論是PNPO基因突變研究，還是ALDH7A1基因突變研究均不能完全解釋吡哆醇依賴性癲癇（PDS）的臨床表現(xiàn)，其分子生物學的研究仍有待進一步深入。