根據(jù)5月24日發(fā)表在《PLoS Genetics.》雜志的一篇研究論文稱(chēng)一個(gè)為精子形成所必需的微管調(diào)節(jié)酶有可能成為今后男性避孕或生育治療的靶點(diǎn)。一個(gè)國(guó)際研究小組在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一種稱(chēng)之為KATNAL1的新酶似乎通過(guò)調(diào)控對(duì)精子細(xì)胞形成至關(guān)重要的細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)來(lái)控制了精子細(xì)胞的成熟?？茖W(xué)家們希望通過(guò)闡明KATNAL1在精子形成中的作用來(lái)揭示從前未知的男性不育癥病因或?yàn)榉羌に匦阅行员茉胁呗蕴峁┬掳悬c(diǎn)。

    “這是一項(xiàng)重要的研究，”人口理事會(huì)（Population Council）從事男性避孕研究的程艷（Yan Cheng，音譯）說(shuō)。程艷指出這是首個(gè)研究報(bào)道了一種微管調(diào)控酶缺失影響精子形成的機(jī)制，開(kāi)啟了以阻斷或敲除該酶為策略可逆性或永久性避孕的可能性。

    “解開(kāi)男性不育的謎題通常很難，”文章的主要作者、蘇格蘭女王醫(yī)學(xué)研究院的Lee Smith說(shuō)。為了更深入闡明導(dǎo)致男性不育癥的可能性突變，Smith和同事們用一種誘變化合物處理了小鼠，篩查了雄性小鼠是否不育。一個(gè)唯獨(dú)導(dǎo)致雄性不育和睪丸尺寸較小的點(diǎn)突變映射到了一個(gè)新基因上，Smith研究小組將其命名為KATNAL1 （KATANIN p60-related microtubule severing protein Katanin p60 subunit A-like1），KATNAL1與一種已知調(diào)控微管動(dòng)力學(xué)的酶KATANIN p60具有高度同源性。

    盡管KATNAL1表達(dá)于包括腦和肝臟在內(nèi)的各種組織中，只有攜帶突變基因形式的小鼠睪丸似乎出現(xiàn)了嚴(yán)重的異常，要小于正常的睪丸。在人類(lèi)胚胎腎細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)KATNAL1證實(shí)對(duì)細(xì)胞骨架具有與KATANIN相似的效應(yīng)。KATANIN通過(guò)切斷微管絲調(diào)控了微管動(dòng)力學(xué)。

    不育小鼠的突變定位在KATNAL1的ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，似乎消除了它的功能。在KATNAL1突變小鼠中，基本上沒(méi)有成熟的精子細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)在附睪中有過(guò)早脫落的未成熟細(xì)胞，睪丸支持細(xì)胞微管熒光成像顯示突變的KATNAL1表達(dá)與微管穩(wěn)定性降低相關(guān)。

    細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)是精子細(xì)胞成熟的一個(gè)關(guān)鍵性的調(diào)控因子。一組特化的稱(chēng)為睪丸支持細(xì)胞的極性細(xì)胞從圓形的、富含胞質(zhì)的未成熟狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)，生長(zhǎng)出尾部，失去過(guò)量的胞質(zhì)。Smith解釋說(shuō)精子在發(fā)育過(guò)程中與精子支持細(xì)胞關(guān)系密切，就像一棵蘋(píng)果樹(shù)上的蘋(píng)果一樣。精子依賴(lài)于支持細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，并將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送到細(xì)精管的管腔中。像蘋(píng)果一樣，當(dāng)“成熟”時(shí)精子會(huì)“脫落”。將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸和傳遞至精子需要依賴(lài)動(dòng)態(tài)微管絲。

    “我們鑒別出了一個(gè)在男性不育癥中重要的新信號(hào)通路，”Smith說(shuō)。Smith表示希望進(jìn)一步的研究將闡明其他與精子成熟中KATNAL1調(diào)控和微管動(dòng)力學(xué)相關(guān)的作用因子。有可能KATNAL1或這一微管調(diào)控信號(hào)通路的不同組件會(huì)成為男性避孕藥的一個(gè)非激素性靶點(diǎn)。

    華盛頓大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家Mara Roth說(shuō)非激素性男性避孕藥策略具吸引力有幾個(gè)原因。許多男性對(duì)激素治療反應(yīng)良好，但是有5-10%的人在激素治療后精子數(shù)沒(méi)有下降。女性激素避孕一個(gè)月僅需靶向一個(gè)卵子，而與之相反男性避孕藥策略需要應(yīng)付每天生成的驚人數(shù)量的精子——每秒鐘1000個(gè)以上。Roth指出甚至在輸精管結(jié)扎術(shù)后，一些男性并沒(méi)有隨訪確保他們的精子數(shù)有所下降。利用KATNAL1作為避孕藥的一個(gè)可能性的靶點(diǎn)，其主要挑戰(zhàn)在于需確保它們的作用是可逆的，且僅限于睪丸。

    其他的研究人員認(rèn)為確定KATNAL1在支持細(xì)胞以外的細(xì)胞中的作用是下一階段的重要步驟。東卡羅萊納大學(xué)從事精子頭部形成研究的精子細(xì)胞的Ann Sperry說(shuō)細(xì)胞骨架調(diào)控也是精子細(xì)胞成熟的一個(gè)重要元件。在KATNAL1突變小鼠中似乎有一些成熟的精子，但是還不確定如果它們的細(xì)胞骨架也失調(diào)，是否也會(huì)促成不育表型。

    蒙特利爾大學(xué)從事精子成熟和不育癥研究的R.-Marc Pelletier 說(shuō)：“KATNAL1為進(jìn)一步研究在這篇優(yōu)美的科學(xué)文獻(xiàn)中的主題開(kāi)啟了充滿(mǎn)希望和有趣的途徑。關(guān)于該酶全身及局部酶活性的其他信息可能有助于闡明其對(duì)于男性不育調(diào)控的真正影響。然而，未來(lái)唯獨(dú)基于利用KATNAL1的男性不育癥治療和非激素性男性避孕藥開(kāi)發(fā)或許還需要更多的支持性調(diào)查。”

    同時(shí)，Smith還希望KATNAL1可以幫助研究人員了解更多人類(lèi)男性不育癥的機(jī)制。他和他的同事們希望發(fā)現(xiàn)更多支持細(xì)胞中的微管動(dòng)力學(xué)調(diào)控子。如果這一信號(hào)證實(shí)是男性不育的基礎(chǔ)，則有可能利用基因治療來(lái)逆轉(zhuǎn)它。Smith的研究小組當(dāng)前正在嘗試將這一成果應(yīng)用到KATNAL1突變的小鼠中。