疾病診斷，就是醫(yī)生根據(jù)當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)水平、病人表現(xiàn)出來(lái)的臨床癥候以及具有時(shí)代性的檢查結(jié)果，所給出的解釋和歸納。其中最主要的特點(diǎn)是「時(shí)間性」和「發(fā)展性」，隨著技術(shù)的發(fā)展和對(duì)病人隨訪后病理生理變化的認(rèn)識(shí)，疾病診斷的內(nèi)涵會(huì)不斷變化。

    很多神經(jīng)科疾病的診斷最初來(lái)源于臨床觀察，醫(yī)生把具有共性的臨床癥候進(jìn)行總結(jié)，產(chǎn)生一個(gè)診斷實(shí)體，隨后通過(guò)病理學(xué)研究進(jìn)一步升華，將診斷內(nèi)涵擴(kuò)充至臨床 + 病理，這就形成了多數(shù)疾病所謂的「經(jīng)典診斷」。

    但不管如何，臨床和病理都是疾病病理生理在不同維度的「映射」，從某種角度來(lái)說(shuō)是一種「殊途同歸」的表象，其背后會(huì)有具體的不同原因。

    經(jīng)典的疾病診斷實(shí)體，諸如重癥肌無(wú)力、帕金森病、阿爾茲海默?。ˋlzheimer）和面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良等，均是先賢們根據(jù)一定共性的臨床和或病理特質(zhì)給予的命名和解釋（臨床特質(zhì)和病理特質(zhì)本身就在不斷互補(bǔ)并融合至今）。

    然而，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和各種組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，醫(yī)生們?cè)诩膊〉墓残耘R床和或病理特質(zhì)（經(jīng)典診斷）背后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，病因和致病機(jī)制有很大的異質(zhì)性（基于各種組學(xué)的精準(zhǔn)診斷），經(jīng)典診斷的內(nèi)涵正在不斷被更新和擴(kuò)充，由于速度太快，造成了臨床醫(yī)生在實(shí)踐中對(duì)診斷理解「脫節(jié)」的困境。

    試想一下，當(dāng)醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，他們?cè)?jīng)認(rèn)為很熟悉的經(jīng)典疾病擁有了陌生的病因，難免會(huì)有一種挫敗感，更加覺(jué)得學(xué)無(wú)止境，一聲嘆息。而專家們根據(jù)新發(fā)現(xiàn)的病因反過(guò)來(lái)不斷修正和擴(kuò)充疾病臨床和或病理特質(zhì)的譜系，使得某些疾病的臨床和或病理特質(zhì)的描述大大擴(kuò)充最初的內(nèi)涵，這無(wú)疑是認(rèn)識(shí)論上的巨大進(jìn)步，但在短期內(nèi)也的確增加了臨床醫(yī)生的困擾。

    對(duì)于臨床上常見(jiàn)的帕金森病，經(jīng)典診斷所界定的臨床特征為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫和肌強(qiáng)直，病理特點(diǎn)為神經(jīng)元內(nèi)有路易小體，其中有 a- 突觸**白。然而，在臨床上有可能會(huì)碰到明顯帕金森癥卻伴有周圍神經(jīng)病或肌張力障礙的患者，與傳統(tǒng)帕金森病的特征有諸多不符。最后通過(guò)基因測(cè)序，診斷為 PRKN 基因缺陷所致的遺傳性帕金森病，這類患者在臨床上還可以有腱反射活躍，而病理上卻沒(méi)有路易小體。此時(shí)，若對(duì)照經(jīng)典帕金森病的臨床和病理內(nèi)涵，是否有一種「畫風(fēng)跑偏」的感覺(jué)，其診斷歸類無(wú)疑就有困難。雖然目前將 PRKN 基因缺陷的 phenotype 歸為帕金森病（遺傳性）的范疇，但是以修正了既往的帕金森病診斷內(nèi)涵為代價(jià)的。這就是為何疾病的 phenotype 越來(lái)越多，譜系越來(lái)越廣的原因之一。

    對(duì)于 Alzheimer 病，經(jīng)典診斷所界定的臨床特征為記憶障礙，后期會(huì)出現(xiàn)失語(yǔ)、失用和失認(rèn)，病理特點(diǎn)為海馬和皮層的神經(jīng)元丟失，神經(jīng)元內(nèi)有磷酸化 Tau 蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及胞外的淀粉樣斑塊。在過(guò)去的 100 多年中，本病的診斷內(nèi)涵在臨床層面和病理層面已經(jīng)有過(guò)變化，譬如很早以前將其稱為「老年癡呆」，但隨后發(fā)現(xiàn)年輕人也可以發(fā)生，尤其在遺傳性 Alzheimer 病之中，PSEN1 基因缺陷所致 AD 平均發(fā)病年齡為 24--78 歲，APP 相關(guān)者為 30--75 歲，PSEN2 相關(guān)者則為 44--80 歲。從基因角度而言，不同基因缺陷產(chǎn)生了基本類似的臨床和病理表型。而對(duì)于散發(fā)性 Alzheimer 病，會(huì)出現(xiàn)一些很偏的「畫風(fēng)」，在基于病理確診的基礎(chǔ)之上，有報(bào)道 AD 患者可出現(xiàn)皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、額葉變異型、后部皮質(zhì)萎縮以及 Logopenic 進(jìn)行性失語(yǔ)等。AD 本身就演繹了一種復(fù)雜的現(xiàn)象：散發(fā) AD 可以有臨床異質(zhì)性，而遺傳性 AD 則可有臨床同質(zhì)性。

    前面兩類疾病是橫跨「散發(fā)」和「遺傳」的，而最能反應(yīng)臨床或病理診斷與精準(zhǔn)（分子）診斷脫節(jié)的是很多單基因遺傳病。以遺傳性肌病為例，以往的經(jīng)典診斷大多是描述性診斷，或從臨床層面（譬如面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良、假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良等），或從病理層面（譬如中央核肌病、中央軸空病、包涵體肌病等），當(dāng)我們今天翻閱以上肌病的資料時(shí)，每一種描述性診斷的肌病下面都有一個(gè)很長(zhǎng)的 list,少則幾種責(zé)任基因，多則數(shù)十種責(zé)任基因。即使是臨床上看一眼就能診斷的面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良，近期也已擴(kuò)充到 2 型，1 型與 4q35 號(hào)染色體上的 D4Z4 重復(fù)序列的缺失有關(guān)，2 型則是一種雙基因病，主要與 18 號(hào)染色體上的 SMCHD1 基因缺陷有關(guān)?；疽恢碌谋硇?，責(zé)任基因卻完全不相同。

    對(duì)于免疫介導(dǎo)性疾病，也存在臨床診斷與精準(zhǔn)免疫學(xué)診斷脫節(jié)的問(wèn)題，譬如重癥肌無(wú)力，其經(jīng)典診斷所界定的臨床特征為骨骼肌易疲勞無(wú)力，病情波動(dòng)，晨輕暮重，疲勞后加重，對(duì)膽堿酯酶抑制劑有效，血清乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性。但目前已知除了 AchR 抗體之外，還有 MuSK 抗體、LRP4 抗體和 Agrin 抗體，MuSK 抗體介導(dǎo)的臨床表型與 AchR 抗體介導(dǎo)的有一定區(qū)別，后兩種抗體相關(guān)的 MG 還在進(jìn)一步研究之中。根據(jù)神經(jīng)肌肉接頭處與 AchR 相關(guān)的蛋白分布，理論上仍有可能發(fā)現(xiàn)新的 MG 相關(guān)抗體。

    從上述分析來(lái)看，以往的經(jīng)典診斷更像是一種臨床綜合征，在組學(xué)水平可能有諸多不同的病因（精準(zhǔn)診斷）。然而，如果直接從組學(xué)水平定義診斷（譬如單基因遺傳病），又會(huì)因?yàn)橥怙@性、環(huán)境因素以及其他復(fù)雜因素等，造成臨床綜合征的異質(zhì)性，呈現(xiàn)「同病異因，同因異病」的辯證特質(zhì)。因此，逐漸完善一種更合理的能兼顧「臨床」和「組學(xué)」的診斷體系才是最終目標(biāo)。

    總之，我們正面臨著「經(jīng)典診斷」和「精準(zhǔn)診斷」兩條道路的逐漸過(guò)渡和融合，這是大勢(shì)所趨。在此過(guò)程之中，我們須盡量將自己的知識(shí)體系進(jìn)行與時(shí)俱進(jìn)的更新，才能亂中求真。

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