由自閉癥研究機(jī)構(gòu)Autism Speaks資助、有史以來(lái)規(guī)模最大的自閉癥基因組研究表明，這種疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)甚至比我們以前認(rèn)為的更為復(fù)雜：大多數(shù)患有自閉癥譜系障礙（ASD）的兄弟姐妹，有著不同的自閉癥相關(guān)基因。這項(xiàng)研究由Autism Speaks MSSNG項(xiàng)目主任帶領(lǐng)，以封面文章的形式發(fā)表在1月26日的《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）。

    同時(shí)，這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)成為Google Cloud Platform 上Autism Speaks MSSNG門戶第一次上傳的大約1000個(gè)自閉癥基因組的一部分。Autism Speaks正在使已識(shí)別的數(shù)據(jù)為全球研究公開(kāi)可用，以加速我們對(duì)自閉癥的了解和個(gè)性化治療的發(fā)展。

    本研究負(fù)責(zé)人Stephen Scherer說(shuō)：“這是歷史性的一天，它首次標(biāo)志著自閉癥全基因組序列可供MSSNG開(kāi)放科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究使用。這是未來(lái)開(kāi)放獲取基因組將帶來(lái)許多發(fā)育和醫(yī)學(xué)疾病個(gè)性化治療的范例。除了領(lǐng)先的Autism Speaks' MSSNG program,Scherer還指導(dǎo)多倫多兒童醫(yī)院應(yīng)用基因組中心和多倫多大學(xué)McLaughlin中心的相關(guān)研究。”

    本文共同作者、Autism Speaks 首席科學(xué)官Robert Ring說(shuō)：“通過(guò)使用計(jì)算機(jī)云，使數(shù)據(jù)像這樣供世界各地的研究人員公開(kāi)訪問(wèn)，我們正在以一種以前沒(méi)用過(guò)的方式，打破壁壘。一直以來(lái)，我們Autism Speaks的目標(biāo)是，加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)，最終提高世界各地自閉癥患者的個(gè)人生活質(zhì)量。”

    總的來(lái)說(shuō)，MSSNG project旨在使10,000個(gè)自閉癥基因供科學(xué)研究使用，作為一種最先進(jìn)工具的“工具箱”來(lái)幫助分析。

    自閉癥驚人的多樣性

    在這項(xiàng)新研究中，Scherer博士的研究小組在85個(gè)家庭中測(cè)定了340個(gè)全基因組，每個(gè)家庭都有受自閉癥影響的兒童。大部分兄弟姐妹在已知引起自閉癥的基因變異上沒(méi)有重疊。他們發(fā)現(xiàn)，共有相同自閉癥相關(guān)基因變化的同胞對(duì)數(shù)還不到三分之一（31%）。

    這些研究結(jié)果對(duì)長(zhǎng)期持有的假設(shè)提出了挑戰(zhàn)。因?yàn)樽蚤]癥常常是家族性的，專家們認(rèn)為，患有該疾病的兄弟姐妹從其父母那里遺傳了相同的自閉癥易感基因。現(xiàn)在看來(lái)，這可能不是真的。Scherer博士說(shuō)：“我們知道，自閉癥有很多差異，但是我們最近的研究結(jié)果堅(jiān)定地明確了這一點(diǎn)。我們相信，每一個(gè)自閉癥患兒都像一片雪花，是獨(dú)一無(wú)二的。”

    Scherer博士補(bǔ)充說(shuō)：“這意味著，我們不應(yīng)該只尋找疑似自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因，這通常是在基因診斷檢測(cè)中完成的。確定如何最好地使用個(gè)性化自閉癥治療中的遺傳因素知識(shí)，就需要全面評(píng)估每一個(gè)人的基因組。”全基因組測(cè)序遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了傳統(tǒng)的遺傳測(cè)試，來(lái)分析一個(gè)人完整的DNA序列。

    在參與研究的42%的家庭中，發(fā)現(xiàn)了已知的自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因。Scherer博士說(shuō)：“這可能有助于解釋為什么自閉癥出現(xiàn)在他們的孩子當(dāng)中，或者為相關(guān)醫(yī)學(xué)疾病提供了新的見(jiàn)解。”在2013年一項(xiàng)試點(diǎn)基因組測(cè)序研究中，Scherer博士的研究小組在超過(guò)32%的受試家庭中發(fā)現(xiàn)了自閉癥相關(guān)基因。這項(xiàng)研究為一些家庭提供了重要的醫(yī)學(xué)信息。

    原文摘要：

    Whole-genome sequencing of quartet families with autism spectrum disorder

    Abstract: Autism spectrum disorder （ASD） is genetically heterogeneous, with evidence for hundreds of susceptibility loci. Previous microarray and exome-sequencing studies have examined portions of the genome in simplex families （parents and one ASD-affected child） having presumed sporadic forms of the disorder. We used whole-genome sequencing （WGS） of 85 quartet families （parents and two ASD-affected siblings）， consisting of 170 individuals with ASD, to generate a comprehensive data resource encompassing all classes of genetic variation （including noncoding variants） and accompanying phenotypes, in apparently familial forms of ASD. By examining de novo and rare inherited single-nucleotide and structural variations in genes previously reported to be associated with ASD or other neurodevelopmental disorders, we found that some （69.4%） of the affected siblings carried different ASD-relevant mutations. These siblings with discordant mutations tended to demonstrate more clinical variability than those who shared a risk variant. Our study emphasizes that substantial genetic heterogeneity exists in ASD, necessitating the use of WGS to delineate all genic and non-genic susceptibility variants in research and in clinical diagnostics.