作者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院急診科 郭樹彬 劉安雷

    重癥肺炎是一種嚴(yán)重甚至致死性的重癥感染性疾病，感染起源于肺部，可快速進(jìn)展進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭。該病多為快速進(jìn)展性疾病，臨床上重癥肺炎及其并發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征、多臟器功能衰竭等嚴(yán)重威脅患者的生命，病死率為30% —— 50%.重癥肺炎的形成是致病微生物與機(jī)體相互作用的結(jié)果，機(jī)體對致病微生物反應(yīng)的“過”和“不及”均是形成重癥肺炎的基礎(chǔ)。臨床治療過程中一方面要強(qiáng)調(diào)對致病微生物的制殺滅，另一方面也要注意調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)，以往的臨床治療常見誤區(qū)是單純強(qiáng)調(diào)抗感染藥等控制感染，不注意免疫支持治療。因此，綜合全面的支持治療是重癥肺炎患者良好預(yù)后的重要保證。

    1 重癥肺炎概述

    1.1病理生理特點(diǎn)

    重癥社區(qū)獲得性肺炎進(jìn)展快，可以迅速導(dǎo)致器官失代償、多器官功能障礙及衰竭（ multiple organ dysfunction syndrome,MODS & multiple organ failure,MOF） .其病程經(jīng)歷： 局部感染致下呼吸道 感染- 輕度肺炎； 進(jìn)而肺部擴(kuò)散引起急性呼吸衰竭； 系統(tǒng)性傳播相繼引起膿毒癥、重癥膿毒癥、感染性休克和MODS 或MOF.重癥肺炎的基本病理生理機(jī)制： ①致病微生物侵入肺部造成感染后激活過度炎癥介質(zhì)反應(yīng)，造成快速進(jìn)展的肺損害，炎癥介質(zhì)反應(yīng)及肺損傷所致的低氧進(jìn)一步造成全身多器官功能受損，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為MODS 或MOF.②對于合并免疫功能低下或缺陷的患者發(fā)生重癥肺炎的機(jī)制是由于致病微生物不能被局限、殺滅，直接播散入血造成MODS 或MOF.

    重癥肺炎的病理損害主要包括兩方面： 一方面是致病微生物可引起肺部上皮細(xì)胞及間質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能損害，從而引起呼吸困難、低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征（ acute respiratory distress syndrome,**S） 甚至呼吸衰竭。另一方面是機(jī)體防御反應(yīng)過度。重癥肺炎時(shí)機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor,TNF） 、白細(xì)胞介素-1（ interleukin-1,IL- 1） ,白細(xì)胞介素-6（ interleukin-6,IL-6） 等，炎癥細(xì)胞因子作用于肺部和全身器官從而引起全身炎癥反應(yīng)綜合征（ systemic inflammatory response syndrome,SIRS） ,不僅加重**S 及呼吸衰竭，而且引起MODS.

    1.2病原學(xué)特點(diǎn)

    重癥肺炎根據(jù)發(fā)生地點(diǎn)可分為社區(qū)獲得性肺炎（ community acquired pneumonia,CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（ hospital acquired pneumonia,HAP） .病原可以是單一致病微生物，也可以是混合感染。常見的致病微生物包括肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、呼吸道病毒、流感嗜血菌等，且革蘭陰性桿菌感染的發(fā)生率明顯增高。然而臨床上常用的致病微生物檢測方法只能檢測出不足一半的致病微生物，我國**的研究顯示，在所有CAP 中，不明原因肺炎占25%.我國自2004 年4 月開展不明原因肺炎監(jiān)測以來，截止2009 年12 月31 日各地共上報(bào)864 例不明原因肺炎，其中36 例至今未修正不明原因肺炎診斷。

    2 重癥肺炎的治療

    2.1病因治療

    老年人及兒童是重癥肺炎的高發(fā)人群。老年重癥肺炎患者多繼發(fā)于慢性呼吸系統(tǒng)疾病或卒中、糖尿病、慢性支氣管炎及其他免疫功能低下的疾病。此外，氣管插管、切開等醫(yī)源性因素，長期吸煙、衰老導(dǎo)致的各器官功能低下、營養(yǎng)不良、長期臥床、使用安眠藥等均是老年重癥肺炎危險(xiǎn)因素。兒童重癥肺炎高危因素包括早產(chǎn)兒、低體重、年齡≤3 個(gè)月、非母乳喂養(yǎng)、先天性心臟病、先天性或獲得性免疫功能缺陷、先天性代謝遺傳性疾病、生活環(huán)境不良、營養(yǎng)不良等。因此應(yīng)在積極抗感染同時(shí)，有效治療基礎(chǔ)疾病。

    2.2抗感染藥治療

    目前對于重癥肺炎推薦降階梯抗感染藥治療策略，最初采用強(qiáng)力廣譜抗感染藥經(jīng)驗(yàn)性治療，一旦獲得可靠的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，即換用針對性的窄譜抗感染藥。不明原因重癥肺炎獲得病原學(xué)證據(jù)較困難，且目前我國缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究，缺少重癥肺炎病原譜的確切資料，抗感染藥的選擇缺少依據(jù)，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療更重要，應(yīng)根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、住院時(shí)間、已使用的抗感染藥等因素進(jìn)行個(gè)體化治療。

    經(jīng)驗(yàn)性治療對大部分CAP 有效，然而仍有10%的無反應(yīng)性肺炎進(jìn)展為重度CAP.無反應(yīng)肺炎定義為經(jīng)初始經(jīng)驗(yàn)性治療72 h 后，發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛等癥狀和心律、呼吸、血氧飽和度、肺部啰音未穩(wěn)定，病情仍未緩解甚至加重，出現(xiàn)膿毒癥、感染性休克。在無反應(yīng)性肺炎的原因中，感染未控制占55. 9%,誤診占29. 4%（ 多誤診為肺結(jié)核、機(jī)化性肺炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病、血管炎、藥物熱等） ,病因不明占14. 7%.Glasgow 昏迷評分高、糖尿病、肝功能不良、低蛋白血癥均是無反應(yīng)性肺炎的危險(xiǎn)因素。無反應(yīng)性肺炎的臨床處理思路應(yīng)從病原學(xué)、其他部位感染、二重感染、合并癥以及誤診等多個(gè)方面評估，及時(shí)調(diào)整抗感染藥。雖然選擇覆蓋非典型致病微生物的抗感染藥治療重癥肺炎未見顯著獲益，但由于不明原因重癥肺炎難以明確致病微生物，因此仍建議盡量使用覆蓋非典型致病微生物的抗感染藥治療方案。

    2.3免疫調(diào)節(jié)治療

    2.3.1糖皮質(zhì)激素

    Monton 等研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素可明顯降低行機(jī)械通氣治療的肺炎患者的血漿及支氣管肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-1、IL-6 及C 反應(yīng)蛋白水平。多項(xiàng)研究顯示，危重膿毒癥患者接受糖皮質(zhì)激素輔助治療在呼吸生理、免疫及血流動(dòng)力學(xué)方面顯著獲益，且顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。但是證實(shí)糖皮質(zhì)激素有益的結(jié)論僅源于小樣本隨機(jī)對照研究。目前各國指南中關(guān)于糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中的推薦尚未一致， 2007 年美國感染病協(xié)會和美國胸科協(xié)會關(guān)于CAP 指南推薦在重癥患者全身使用糖皮質(zhì)激素治療，而歐洲呼吸學(xué)會/歐洲臨床微生物和感染病協(xié)會的成人下呼吸道感染診治指南不建議使用。如果使用糖皮質(zhì)激素，則應(yīng)在用藥過程中注意監(jiān)測感染、血糖，避免使用神經(jīng)肌肉阻滯劑，并逐漸減量。

    2.3.2其他藥物

    重組人活化蛋白C（ Drotrecogin-α，Xigris） 是利用基因工程生產(chǎn)的人活化蛋白C 分子，具有抗血栓、抗感染和纖維溶解的特性。PROWESS 試驗(yàn)結(jié)果顯示，Xigris 能顯著改善多臟器功能障礙，顯著降低膿毒癥患者第28 天的病死率。對急性起病、病理和長期健康評價(jià)Ⅱ評分>25 分、MODS 和高死亡風(fēng)險(xiǎn)

    的膿毒癥患者，Xigris 有利于改善其預(yù)后； 且對于重癥CAP 亞組患者可顯著改善預(yù)后，肺炎鏈球菌肺炎患者的病死率顯著下降。但是之后的臨床研究均未支持PROWESS 的研究結(jié)果。2007 美國CAP 指南中推薦，經(jīng)液體復(fù)蘇24 h 仍處于感染性休克時(shí)應(yīng)用Xigris.然而， 2011 年P(guān)ROWESS-SHOCK 試驗(yàn)結(jié)果顯示，感染性休克患者接受Xigris 治療后第28 天病死率（ 主要結(jié)局指標(biāo)） 與安慰劑相比無顯著差異，且該試驗(yàn)在降低嚴(yán)重蛋白C 缺陷患者群的病死率（次要結(jié)局指標(biāo)） 上也未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果?；赑ROWESS-SHOCK 試驗(yàn)結(jié)果，目前該藥已在全球撤市。

    2.4 器官功能支持治療

    ①機(jī)械通氣： 重癥肺炎可并發(fā)心力衰竭或呼吸衰竭，主要表現(xiàn)為呼吸淺快，引起患者體內(nèi)二氧化碳潴留和低氧血癥，同時(shí)增加呼吸功。呼吸支持治療可有效糾正缺氧和酸中毒，是防止心、腎功能損害的基礎(chǔ)。機(jī)械通氣的銜接可藉面罩和人工氣道兩種方式，通氣模式包括適應(yīng)性支持通氣模式和間斷正壓通氣模式等。

    ②循環(huán)支持治療： 包括容量復(fù)蘇以及應(yīng)用血管活性藥物，以保證重要臟器血供，改善微循環(huán)，促進(jìn)介質(zhì)及代謝產(chǎn)物移除組織器官，減少繼發(fā)損害。

    ③營養(yǎng)及液體支持： 重癥肺炎患者消耗性較大，可根據(jù)病情，綜合運(yùn)用腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持，均衡各種營養(yǎng)成分，有創(chuàng)通氣患者常規(guī)靜脈注射白蛋白治療，維持血漿白蛋白在正常水平，可以明顯改善患者的預(yù)后。

    ④血液凈化： 重癥肺炎合并休克或MOF 的患者體內(nèi)大量代謝產(chǎn)物堆積，中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、黏附分子等細(xì)胞因子過度表達(dá)，如不及時(shí)糾正體內(nèi)環(huán)境紊亂及休克，則危及生命。重癥感染患者早期血液凈化治療既可以穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，保證液體平衡；亦可在血液凈化實(shí)施過程中吸附一定的炎性介質(zhì)，控制病情進(jìn)展。對于已明確出現(xiàn)急性腎衰竭、休克，經(jīng)保守治療無好轉(zhuǎn)，且常規(guī)透析治療不能支持其血流動(dòng)力學(xué)者，可采用連續(xù)性血液凈化療法。徐遠(yuǎn)達(dá)等研究顯示，連續(xù)性血液凈化療法能有效救治部分重癥肺炎呼吸衰竭繼發(fā)急性腎功能不全伴休克的患者，治愈率達(dá)28%.

    總之，重癥肺炎病情進(jìn)展迅速，病死率高，正確認(rèn)識重癥肺炎發(fā)生發(fā)展的病理生理實(shí)質(zhì)，有針對性地對因和綜合調(diào)節(jié)、支持治療可以明顯提高那些“可以治療的重癥肺炎”患者的治療成功率。