2005年，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家Karl Deisseroth開(kāi)發(fā)了光遺傳學(xué)技術(shù)，他在細(xì)菌視蛋白的幫助下用光控制了大腦細(xì)胞的開(kāi)/關(guān)。自那以后，世界各地的研究者們用這一技術(shù)對(duì)多種受電信號(hào)調(diào)節(jié)的細(xì)胞進(jìn)行了研究，例如神經(jīng)細(xì)胞、心臟細(xì)胞、干細(xì)胞等等。這里的電信號(hào)是指離子的跨膜流動(dòng)。

    光遺傳學(xué)技術(shù)是在動(dòng)物模型中深入理解生物系統(tǒng)的有力工具。但第一代光遺傳學(xué)技術(shù)并不完美：興奮性的光敏蛋白很有效，但抑制性視蛋白的效率很低。

    現(xiàn)在，Deisseroth的研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年努力，重新設(shè)計(jì)了一種抑制性的光敏蛋白，大大提高了抑制性開(kāi)關(guān)的工作效率。這一成果于四月二十五日發(fā)表在Science雜志上，將幫助研究者們更好的理解與行為、思維、情緒有關(guān)的大腦回路。

    光遺傳學(xué)技術(shù)允許科學(xué)家們將發(fā)射激光的光纖插入動(dòng)物大腦，這種激光脈沖會(huì)使視蛋白傳輸興奮性的陽(yáng)離子流或者抑制性的陰離子流，進(jìn)而高度精確的控制細(xì)胞行為。（相關(guān)文章：Science：走向臨床的光遺傳學(xué)）

    隨著光遺傳學(xué)技術(shù)的廣泛使用，人們慢慢發(fā)現(xiàn)**性電信號(hào)比抑制性電信號(hào)有效得多。為此，文章的資深作者Deisseroth教授對(duì)只傳送陽(yáng)離子的興奮性視蛋白行了深入研究，解析了它們的作用機(jī)制，希望在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)新的抑制性開(kāi)關(guān)。

    從理論上看，興奮性視蛋白的作用機(jī)制很簡(jiǎn)單。光脈沖會(huì)使視蛋白打開(kāi)細(xì)胞膜上的通道，隨后陽(yáng)離子流入細(xì)胞。2008年Deisseroth及其同事構(gòu)建了改良版的興奮性視蛋白，稱為step-function視蛋白。只需要一個(gè)光脈沖，就可以打開(kāi)這種蛋白并使通道保持開(kāi)啟狀態(tài)。此時(shí)，陽(yáng)離子能夠持續(xù)流入，即使關(guān)掉光脈沖細(xì)胞也可以保持興奮狀態(tài)。而且持續(xù)性的離子流也讓細(xì)胞對(duì)光**更為敏感。這些特性允許人們簡(jiǎn)單激活動(dòng)物大腦深處的神經(jīng)元，不需要穿透組織的光纖。

    與此相反的是，抑制性視蛋白并不是通道而是“泵”，進(jìn)來(lái)一個(gè)光子就跨膜移動(dòng)一個(gè)離子。這樣的作用機(jī)制效率非常低，而且人們也無(wú)法讓抑制性視蛋白持續(xù)開(kāi)啟，因此需要更多的光脈沖來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這些抑制性的蛋白泵，與大腦細(xì)胞的正常抑制機(jī)制不同。大腦的正常抑制機(jī)制是使神經(jīng)元變得更通透，對(duì)興奮性電流更有抗性。以上因素決定了，視蛋白泵無(wú)法成為有效的抑制開(kāi)關(guān)。

    2012年，Deisseroth的研究團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表文章，完成了他們改善光遺傳學(xué)抑制的第一步。研究人員揭示了興奮性開(kāi)關(guān)的具體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其通道內(nèi)壁的氨基酸會(huì)形成負(fù)電荷，吸引陽(yáng)離子流入。他們?cè)诖嘶A(chǔ)上找到了構(gòu)建抑制性通道的新策略：對(duì)興奮性視蛋白進(jìn)行改造，使其內(nèi)壁充滿正電荷氨基酸，吸引陰離子流入細(xì)胞。研究人員完成了這一改造用了兩年時(shí)間。

    興奮性視蛋白大約由三百個(gè)氨基酸組成，研究人員先改變了其中的九個(gè)。在光脈沖的**下，這種新蛋白會(huì)打開(kāi)內(nèi)壁充滿正電荷的通道，吸引大量陰離子進(jìn)入，從而有效抑制細(xì)胞活性。隨后，研究人員改變了第十個(gè)氨基酸，使這種陰離子通道保持開(kāi)啟狀態(tài)。這種抑制性視蛋白通道的光敏性很強(qiáng)，一個(gè)藍(lán)色光脈沖就使神經(jīng)元關(guān)閉了好幾分鐘。此外，這一過(guò)程還能夠被紅光逆轉(zhuǎn)。

    Deisseroth將這種新型視蛋白稱為SwiChR，他認(rèn)為該蛋白的長(zhǎng)效作用和穩(wěn)定應(yīng)答，將為光遺傳學(xué)帶來(lái)新的機(jī)遇。

    這種新型視蛋白的優(yōu)勢(shì)在于：能夠更有效的抑制神經(jīng)元活性，對(duì)光**更為敏感，還能夠長(zhǎng)時(shí)間保持開(kāi)啟。“這些性質(zhì)對(duì)于動(dòng)物行為研究來(lái)說(shuō)特別有用，甚至有望用于治療一些疾病，例如重癥癲癇等，”瑞典Lund大學(xué)的Merab Kokaia教授評(píng)論道，“光遺傳學(xué)的新工具將幫助我們更好的理解大腦的作用機(jī)制。”