肝硬化(livercirrhosis，LC)是各種慢性肝臟損傷發(fā)展的最終結(jié)果，其病理學基礎是肝臟纖維化(hepaticfibrosis，HF)，以組織纖維化及正常肝臟結(jié)構(gòu)被結(jié)構(gòu)異常的小結(jié)節(jié)所取代為特征。HF是LC形成和發(fā)展的必經(jīng)階段。眾多的研究證實，肝星狀細胞(hepaticstellatecells，HSCs)的激活是HF的中心環(huán)節(jié)。肝臟細胞受到各種損傷因子的作用，釋放各種炎癥因子及細胞因子等，通過信號轉(zhuǎn)導促進HSCs的激活、增殖及轉(zhuǎn)化，合成大量的細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)，并抑制其降解，而激活的HSCs又能表達和上調(diào)某些細胞因子及其受體，使其自身維持增殖狀態(tài)，從而引起ECM在肝臟內(nèi)過度沉積，最終導致HF。近年來，隨著對LC發(fā)病機制的不斷研究，在LC的治療上除了不斷加強原有的病因治療、晚期的對癥、支持治療及肝移植外，也出現(xiàn)了很多通過阻斷或逆轉(zhuǎn)HF發(fā)展進程及促進肝細胞再生而治療HF的嘗試，并取得了一定的成功。

    1病因治療是最基本原則

    HF最根本的病因就是各種慢性肝臟損傷，如病毒、酒精、代謝疾病、藥物、化學毒物、寄生蟲等，其中最常見的是病毒感染和過度飲酒，及時而有效地去除病因是治療HF最基本也是最有效的方法。有效的病因治療可以延緩HF的進展，甚至可以促進HF的逆轉(zhuǎn)。有三個針對抗病毒治療對LC影響的國際性試驗已證明，干擾素結(jié)合拉米夫定抗病毒治療對丙型肝炎合并不同階段LC的患者都有明顯的療效，其不僅能形成持續(xù)性的病毒應答，同時還能延緩LC的進程和發(fā)展，提高生存率。同樣，對慢性乙型肝炎所引起的HF，抗病毒治療的療效也很明顯。Chang等對69例初次接受核苷類似物治療的乙型肝炎患者進行長期的恩替卡韋治療，同時對患者進行生化功能、肝組織活檢等指標的監(jiān)測，結(jié)果顯示，治療組服用恩替卡韋1年以上的患者，乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV—DNA)均降至正常，其中86%的患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶降至正常，96%的患者肝臟組織學檢測結(jié)果得到明顯改善(包括10例終末期LC患者)，證實抗病毒治療對乙型肝炎后HF患者肝組織學的改善及對HF過程有逆轉(zhuǎn)作用。

    對過度飲酒引起的LC，病因的祛除對延緩LC的進展及改善患者的生存期也是至關(guān)重要的。Verrill等在關(guān)于戒酒與酒精性LC的研究中闡明，早期戒酒是酒精性LC患者長期生存率的最重要決定因素，數(shù)據(jù)顯示：100例診斷為酒精性LC的患者中，在1個月內(nèi)戒酒的患者，其7年生存率為72%，而繼續(xù)飲酒的7年生存率僅為44%。此外，Wilson病的驅(qū)銅治療、自身免疫性肝炎的免疫調(diào)節(jié)治療等都能減輕肝臟纖維化的程度。以上的研究及數(shù)據(jù)足以說明，病因治療對于抗HF的重要性，它是阻止甚至逆轉(zhuǎn)HF最直接的方法。

    2針對HF進展的各個環(huán)節(jié)的治療已成為LC治療新的發(fā)展方向

    2.1抑制HSCs的激活是治療HF的關(guān)鍵

    眾多學者認為，阻止HSCs的激活是治療HF的關(guān)鍵。當各種慢性損傷作用于肝臟，受損肝細胞通過產(chǎn)生并釋放氧自由基、脂質(zhì)過氧化物、蛋白酶、細胞因子等，直接或間接地損害臨近的肝臟細胞，并引起枯否細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、血小板等分泌更多的細胞因子，如血小板衍化生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、腫瘤壞死因子α(TNF—α)、**(IGF)、內(nèi)皮素1等，并與某些化學遞質(zhì)共同作用于靜息狀態(tài)的HSCs，使其激活。激活的HSCs增殖、遷移、轉(zhuǎn)化、分泌ECM等-系列后續(xù)反應最終導致了HF。因此，阻止HSCs激活的主要任務有抗氧化作用、抑制細胞因子的產(chǎn)生及作用或者直接阻斷HSCs激活信號的傳導等。

    姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的-種活性成分，已被廣泛證實具有抑制炎癥反應及抗氧化作用。Lin等通過在HSCs水平上研究姜黃素的抗纖維化作用，證實姜黃素不僅能抑制HSCs的激活，同時在較大劑量時還有促進激活HSCs凋亡的作用，表現(xiàn)了良好的抗纖維化作用。Wang等通過研究姜黃素對硫代乙酰胺引起的小鼠HF的治療作用，證實姜黃素不僅可以通過減輕炎癥反應及抗氧化作用抑制HSCs的激活，阻止HF的進展；同時，還可以促進損傷肝細胞的凋亡，進-步減輕壞死肝細胞引起的炎癥反應，并能阻止異型細胞的增生，從而在-定程度上降低肝癌的發(fā)生率。此外，Calleja等的實驗證實，丁子香烯也能通過抗氧化應激作用抑制HSCs的激活，從而減輕四氯化碳(CCl4)所致的大鼠HF程度。

    除了通過抑制炎癥反應及抗氧化作用來抑制HSCs激活外，針對各種細胞因子及HSCs激活信號來阻止HSCs增殖、活化的研究也已取得了-定的進展。索拉非尼是-種多激酶抑制劑，因其能夠抑制多種激酶，如血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等，達到抑制腫瘤細胞生長的作用，已被廣泛應用于癌癥的治療。目前，索拉非尼被發(fā)現(xiàn)同樣具有治療HF的作用。Wang等通過在細胞和動物水平研究索拉非尼對HSCs及大鼠HF的作用，證實索拉非尼能夠通過抑制PDGF受體及Raf／ERK(Raf／extracellular-signal—regulatedkinase)等途徑抑制HSCs的增殖和顯著促進HSCs的凋亡，同時也減少了膠原的合成及ECM的積聚，表明其有抗HF的作用。同樣，Zhang等證實，己酮可可堿亦能通過Raf／ERK途徑抑制HSCs的增殖。

    此外，過氧化物酶體增殖物活化受體γ／(PPAR-γ)途徑也是HSCs激活途徑之-。PPAR-γ是-種可被過氧化物酶體增殖物激活的核轉(zhuǎn)錄因子，在維持HSCs處于靜息狀態(tài)中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，HSCs中PPAR-γ的表達隨著HSCs的激活而減少。目前，已有大量的研究證明，PPAR-γ,激動劑或者PPAR-γ基因無論在細胞水平還是在動物水平都能明顯抑制HSCs的激活及減少ECM的沉積，減輕肝臟纖維化程度。此外，臨床應用PPAR-γ激動劑治療非酒精性脂肪性肝炎及HF也得到了-定效果，然而，進-步的臨床普及仍需要選擇性更高的PPAR-γ激動劑的研發(fā)。除上所述，還有許多其他藥物或者分子抑制HSCs激活的作用也得到了證實。

    最近，ANP和BNP也被證實能夠抑制HSCs激活，從而減輕HF的程度和阻止HF的發(fā)展。此外，阿托伐他汀、鈉巴霉素等許多藥物都被證實能抑制HSCs的活化和增殖，具有HF的作用。盡管目前已有多種藥物或分子被證實具有抑制HSCs激活及抗HF的作用，但其中大部分仍僅限于動物試驗水平，即使有些藥物已應用于臨床，但其抑制HSCs激活的作用并非其主要作用，在針對HF的同時帶來了-些不需要的不良反應，因此，開發(fā)更具特異性及不良反應相對較小的藥物仍需進-步的研究。

    2.2促進活化HSCs的凋亡是治療HF的重要手段

    有研究表明，HF的自發(fā)性消退與活化HSCs的衰老及凋亡密切相關(guān)，因此，誘導活化HSCs的衰老及凋亡也有可能成為治療HF的有效手段。活化的HSCs存在著多種凋亡途徑，如經(jīng)典的線粒體途徑；死亡受體途徑：包括Fas抗原／Fas配體(FasL)途徑、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導配體途徑和腫瘤壞死因子A途徑。通過這些途徑促進活化的HSCs凋亡或者向靜止型轉(zhuǎn)換，使活化HSCs的絕對數(shù)量減少，不僅能夠減少ECM的分泌，而且能使組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的產(chǎn)生減少，增加ECM的降解，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)HF的發(fā)展。目前，已有多項實驗證實了通過誘導HSCs的衰老及凋亡逆轉(zhuǎn)HF的可行性。抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活性能促進多種腫瘤細胞的凋亡已被得到廣泛證實。

    Cui等在利用小于擾RNA抑制NF-κB的表達對HSCs的作用研究中，發(fā)現(xiàn)抑制NF-κB的活性能明顯降低抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2基因(B-celllymphoma-2，Bcl-2)的表達，證實抑制NF-κB的表達同樣能促進HSCs的凋亡。此外，NF-κB表達的減少同樣能抑制ECM的分泌，從而抑制或逆轉(zhuǎn)肝HF。塞來昔布是一種環(huán)氧化酶2抑制劑，Paik等在研究塞來昔布對HSCs及HF作用的實驗中發(fā)現(xiàn)，塞來昔布能通過蛋白激酶B途徑明顯促進活化HSCs的凋亡，同時在膽道結(jié)扎及硫代乙酰胺所致的HF模型中表現(xiàn)出了明顯的抗纖維化作用。白細胞介素22(IL-22)早就被證實具有保護肝細胞的作用，近期，Kong等實驗發(fā)現(xiàn)，II-22具有誘導HSCs衰老、凋亡的作用，能有效地起到治療HF的作用。

    2.3抑制ECM的合成及促進其降解能明顯地減輕HF

    HF的基本病理過程就是ECM的合成與降解失平衡的結(jié)果。ECM的降解主要依賴于ECM降解蛋白酶，目前發(fā)現(xiàn)最重要的ECM降解蛋白酶就是MMPs，其在ECM的降解中起著至關(guān)重要的作用。而在HF發(fā)展的過程中，MMPs的抑制劑—組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的產(chǎn)生增加，特異性結(jié)合對應的MMPs，降低其活性，從而導致ECM的降解減少，在肝內(nèi)聚積，引起LC。因此，以ECM、MMP、TIMP為靶點的治療也引起了人們的關(guān)注，抑制ECM的合成及促進其降解成了抗纖維化治療的另-重要途徑。作為ECM合成的抑制劑，如秋水仙堿、腺嘌呤核苷等，早已被證實其抗HF的有效性。Sato等利用膠原特異性的小干擾RNA治療LC大鼠，結(jié)果顯示，無論是CC1或膽管結(jié)扎誘導的LC大鼠，其肝組織內(nèi)膠原的分泌都明顯減少，且大鼠HF程度及生存率得到明顯改善，證實通過抑制膠原合成治療HF的可行性。此外，通過促進ECM的降解治療HF的有效性也得到了充分的證實。Ohyama等在利用TGF-α治療HF大鼠的試驗中發(fā)現(xiàn)，TGF-α可以誘導MMP-1的過表達，使ECM的分解增加從而減輕大鼠HF。Neerthana等也發(fā)現(xiàn)，木田菁能同時增加MMPs及抑制TIMPs的表達，使膠原的沉積明顯減少，從而起到抗HF作用。由此可見，針對ECM的治療將會是以后HF防止的重要手段。

    3干細胞移植為HF的治療提供了新的手段

    肝臟干細胞能夠參與肝細胞的再生和損傷修復。肝臟干細胞的移植途徑主要有外周循環(huán)移植、腹腔移植、門靜脈移植、肝內(nèi)移植、脾內(nèi)移植及股動脈移植等，各種途徑均有其各自的優(yōu)缺點。目前，干細胞治療HF的有效性已得到廣泛的證實。Sakaida等利用骨髓干細胞移植干預CC1誘導的HF大鼠模型，證實了干細胞移植對改善HF大鼠肝功能及逆轉(zhuǎn)HF的有效性。Zhao等的實驗同樣證實，肝臟干細胞移植對CC1誘導的HF大鼠有治療作用，同時驗證了不同移植途徑療效的差異性，為臨床應用提供了一定的參考依據(jù)。目前，干細胞移植治療LC已在臨床上逐步推廣。Zhang等對45例乙型肝炎后LC失代償期患者進行干細胞移植的對照研究，結(jié)果顯示，治療組患者腹水量較對照組明顯減少，同時治療組患者肝功能及白蛋白水平有明顯改善，且無明顯不良反應，證實了干細胞移植治療HF的可行性。國內(nèi)劉曉天和郭曉鐘等已將經(jīng)股動脈自體骨髓干細胞移植用于LC的治療，術(shù)后患者未見明顯不良反應及術(shù)后并發(fā)癥，且患者肝功能等各項指標明顯改善。此法操作簡便、費用較低、無明顯不良反應且效果可觀，有望在臨床廣泛推廣應用。目前干細胞移植治療HF已初具成果，短期內(nèi)療效已得到肯定，但其遠期療效、生存率、并發(fā)癥、良好的移植途徑等仍需更長期的臨床觀察，同時干細胞移植的適應癥及禁忌證仍應進一步明確及規(guī)范。

    綜上所述，近數(shù)十年來的眾多研究已讓我們認識到，HF的過程是可逆的，也使我們了解了HF發(fā)生、發(fā)展的基本過程及機制，這使HF的治療更具針對性。但是，無論是HF的形成還是逆轉(zhuǎn)，都是極其復雜的過程，隨著研究的不斷深入，我們相信仍會有一些新的關(guān)鍵因子或轉(zhuǎn)導途徑會被發(fā)現(xiàn)，這無疑會進一步促進抗HF治療的進展。雖然目前很多治療手段都只限于動物試驗和細胞水平，從實驗室到臨床仍有很長的路要走，但是隨著基因干預、靶向治療、干細胞移植等手段的豐富及發(fā)展，人類攻克HF這一難題的前景將是光明的。