中樞性甲亢是由于垂體分泌過(guò)多的促甲狀腺激素（TSH），導(dǎo)致甲狀腺腫大和甲狀腺激素增多，并出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)。甲狀腺激素譜測(cè)定除T3、T4升高外，還有TSH不被抑制（TSH升高或正常）的特征性異常。

 

　　中樞性甲亢包括垂體促甲狀腺激素（TSH）瘤和垂體選擇性甲狀腺激素抵抗綜合征（PRTH）兩類，以血清甲狀腺激素升高伴T(mén)SH正常或升高為基本特征，病人均有典型的甲亢表現(xiàn)。TSH瘤的發(fā)病機(jī)理尚不明了，主要與Pit-1基因異常有關(guān)，患者血中TSH-α亞單位明顯增高，治療以手術(shù)為首選。PRTH主要緣于甲狀腺激素受體β基因突變，多數(shù)患者TSH對(duì)TRH**有反應(yīng)，本病以內(nèi)科保守治療為主，目前尚無(wú)理想的治療方案。

 

　　一、垂體TSH瘤

 

　?。ㄒ唬┌l(fā)病情況

 

　　首例垂體TSH瘤引起的甲亢由Jailer等于1960年報(bào)道。迄今為止，文獻(xiàn)已記載300多例患者。在所報(bào)道的病例中，72%系單純性TSH瘤，16%的腫瘤同時(shí)分泌生長(zhǎng)激素（GH），11%分泌泌乳素（PRL），1%可分泌**。大部分腫瘤（90%左右）系大腺瘤（直徑大于1cm），其中71%表現(xiàn)為蝶鞍上擴(kuò)展或/和浸潤(rùn)至周?chē)M織。接受過(guò)手術(shù)或放射治療的患者出現(xiàn)大腺瘤（91%）和鞍上擴(kuò)展或浸潤(rùn)（78%）的發(fā)病率明顯高于未經(jīng)治療的病人（66%和55%）。

 

　　（二）病因與發(fā)病機(jī)理

 

　　TSH瘤的特征性表現(xiàn)是：（1）垂體TSH細(xì)胞過(guò)度增生。（2）垂體分泌TSH具有自主性。迄今為止，引起垂體TSH瘤的確切機(jī)理尚未明了。

 

　　**TSH細(xì)胞的激素有促甲狀腺激素釋放激素（TRH）和由自分泌或旁分泌產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子。前者通過(guò)Gs蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)磷酸肌醇（IP3）和胞漿鈣濃度，由此發(fā)揮其生物學(xué)作用。生長(zhǎng)因子則通過(guò)激酶途徑和細(xì)胞內(nèi)信使如ras 級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活myc、mub和fos等核轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)揮其相關(guān)效應(yīng)。TSH細(xì)胞的抑制因子是甲狀腺激素、多巴胺和生長(zhǎng)抑素。

 

　　根據(jù)上述理論，推測(cè)TSH瘤的發(fā)生要么緣于**因子途徑基因的激活突變，要么因?yàn)橐种埔蜃油緩交虻氖Щ钔蛔?。然而，迄今的研究還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TSH瘤患者TRH受體、多巴胺受體、生長(zhǎng)抑素受體、II型5'-脫碘酶、Gs和ras路徑、c-myc、c-myb、c-fos和53p蛋白等候選基因的任何缺陷。

 

　　目前唯一發(fā)現(xiàn)有明顯異常的是Pit-1基因，有人報(bào)道，13/14的TSH瘤出現(xiàn)Pit-1基因編碼區(qū)域異常和Pit-1 mRNA 過(guò)度表達(dá)。另一個(gè)有意義的發(fā)現(xiàn)是，TSH瘤表達(dá)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）或IL-6增加。

 

　　TSH瘤象其他垂體瘤一樣，來(lái)源于單個(gè)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆增殖。但是，有關(guān)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的來(lái)源問(wèn)題目前尚有爭(zhēng)議。由于72%的病例系單純TSH瘤，說(shuō)明主要起源于分化的TSH細(xì)胞。但28%的TSH瘤同時(shí)分泌其他激素，提示Pit-1依賴的干細(xì)胞可能在TSH瘤的發(fā)生中起重要作用。部分TSH瘤喪失了分泌TSH b亞單位的能力，可能與Pit-1缺陷有關(guān)。Pit-1蛋白為編碼TSH b的基因轉(zhuǎn)錄所必須，但對(duì)編碼a亞單位的基因并不重要。不過(guò)，其具體機(jī)理有待進(jìn)一步探討。

 

　?。ㄈ┡R床表現(xiàn)

 

　　1、TSH過(guò)高引起的臨床表現(xiàn)

 

　　病人出現(xiàn)典型的甲亢癥狀，甲狀腺腫大，甚至形成甲狀腺結(jié)節(jié)。大量分泌TSH或分泌高活性TSH的腫瘤尤然。由于患者病程較長(zhǎng)，甲亢表現(xiàn)可以并不十分明顯。

 

　　極少數(shù)患者有原因不明的雙側(cè)突眼。單側(cè)突眼者多是腫瘤浸潤(rùn)的結(jié)果。但未見(jiàn)局限性粘液性水腫和指端粗厚的報(bào)道。

 

　　2、其他激素升高的表現(xiàn)

 

　　合并GH分泌時(shí)，病人出現(xiàn)甲亢和指端肥大癥等表現(xiàn)，一般以后者為明顯。對(duì)于有PRL共同分泌的患者，女性出現(xiàn)閉經(jīng)和泌乳，男性有性功能減退。此時(shí)，甲亢的表現(xiàn)往往并不明顯，患者的首發(fā)表現(xiàn)往往是肢端肥大或閉經(jīng)、泌乳等。單純TSH瘤的患者，1/3出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。

 

　　3、腫瘤浸潤(rùn)或壓迫表現(xiàn)

 

　　20%的病人有頭疼，大約40%的患者出現(xiàn)視野缺損。少部分患者有垂體-性腺軸的功能失調(diào)，表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)、青春期發(fā)育延遲。極少數(shù)病人有低**特性腺功能減退。然而，迄今尚無(wú)垂體-腎上腺軸功能異常的報(bào)道。

 

　　4、其它疾病的表現(xiàn)

 

　　值得注意的是，少部分TSH瘤的患者可以同時(shí)合并甲狀腺激素抵抗綜合征，這點(diǎn)需要臨床醫(yī)生高度重視，并對(duì)患者的家屬進(jìn)行篩查。

 

　　另外，有人報(bào)道一個(gè)1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN）的家族，其中5人患有TSH瘤。因此，TSH瘤患者需要檢查是否具有其它部位的腫瘤。

 

　?。ㄋ模┹o助檢查

 

　　1、甲狀腺激素測(cè)定：幾乎所有病人均有FT3、FT4升高。

 

　　2、TSH：正?；蛏?。

 

　　3、TSH a亞單位和a/TSH摩爾比：TSH a亞單位明顯升高。TSHa（ng/mL）/TSH（mU/mL）摩爾比>1。

 

　　4、TRH興奮試驗(yàn)：與甲狀腺抵抗綜合征的患者不同，大多數(shù)TSH的病人表現(xiàn)為T(mén)SH對(duì)TRH**無(wú)反應(yīng)性。

 

　　5、垂體影像學(xué)檢查：CT、磁共振或octreotide掃描可顯示腫瘤占位征象。

 

　　6、其他激素測(cè)定：部分患者伴有GH或/和PRL升高。

 

　　7、外周組織甲亢的依據(jù)：性激素結(jié)合蛋白（SHBG）等生化指標(biāo)多升高，膽固醇或甘油三酯可降低。

 

　　（五）診斷與鑒別診斷

 

　　TSH瘤應(yīng)根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查綜合判斷，其中，甲狀腺激素譜、血清TSH含量以及影象學(xué)檢查對(duì)確診起決定性作用。對(duì)所有甲狀腺激素升高而TSH正常或升高的病例均應(yīng)高度懷疑本病。測(cè)定FT3、FT4基本可排除某些先天性疾病如甲狀腺激素結(jié)合蛋白異常等。臨床上應(yīng)注意排除T3和/或T4抗體陽(yáng)性對(duì)檢測(cè)結(jié)果的干擾。此時(shí)患者甲狀腺功能雖然正常，但血清甲狀腺激素卻因受抗體的干擾出現(xiàn)假性升高，采用單抗體法則呈現(xiàn)假性降低，但TSH正常。

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