疼痛，是我們每個人都熟知的一種非常不愉快的體驗。它是由稱為傷害感受器的感覺神經(jīng)元被激活引發(fā)。長期以來，疼痛被認為是進化過程中的一種檢測和保護機制：它可以檢測到正在面臨的危險或傷害，并發(fā)出“警告”，以調(diào)節(jié)我們對疼痛的感知和回避行為。

然而最近，科學家們在小鼠中發(fā)現(xiàn)，疼痛不僅僅是一個單純的警示信號，這種不愉快的體驗可能也在默默地保護著我們。換句話說，也許疼痛本身就是一種保護機制。

近日，發(fā)表在《Cell》上的一項最新研究中，來自哈佛醫(yī)學院領(lǐng)導的研究團隊揭示了疼痛神經(jīng)元與特殊腸道細胞（杯狀細胞）之間的直接相互作用，這是一種復雜的信號級聯(lián)，通過釋放保護性黏液來保護腸道屏障的完整性。

一般來說，疼痛是腸道慢性炎癥（如結(jié)腸炎）的常見癥狀，但該研究表明，急性疼痛也在發(fā)揮著直接的保護作用。

腸道屏障是由上皮細胞組成，上面被粘液層覆蓋，其基本功能是防止管腔內(nèi)容物無節(jié)制地進入下層組織。

杯狀細胞因其杯狀的外觀而得名，它們是一種特殊的上皮細胞，能產(chǎn)生粘液和相關(guān)蛋白以形成粘液層。我們的腸道和氣道就布滿了杯狀細胞。粘液層在維持腸道平衡的同時防御組織被微生物滲透。粘液層缺陷增加了對病原體的易感性，并與炎癥性腸病的發(fā)展有關(guān)。

在一系列實驗中，研究人員觀察到，缺乏疼痛神經(jīng)元的小鼠產(chǎn)生的保護性粘液較少，并且腸道微生物組成也發(fā)生了變化，有益菌和有害菌打破了不平衡，從而造成了腸道生態(tài)失調(diào)。

為了闡明這種保護性串擾是如何發(fā)生的，在這項新研究中，該團隊分析了杯狀細胞在存在和不存在疼痛神經(jīng)元情況下的行為。

他們發(fā)現(xiàn)，杯狀細胞的表面含有一種被稱為RAMP1的受體，它能確保細胞對相鄰的疼痛神經(jīng)元做出反應，這些神經(jīng)元會被飲食和微生物信號、機械壓力、化學刺激或溫度的劇烈變化激活，從而使它們對疼痛信號產(chǎn)生反應。RAMP1受體也存在于人類的杯狀細胞中。

研究人員還觀察到，當疼痛神經(jīng)元受到刺激時，RAMP1會與痛覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）連接。進一步研究表明，特定的腸道微生物激活了CGRP的釋放，以維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

因此，這些神經(jīng)不僅會被急性炎癥觸發(fā)，也會在正常情況下被觸發(fā)。研究人員發(fā)現(xiàn)，只要周圍有常見的腸道微生物，似乎就可以刺激神經(jīng)，使杯狀細胞釋放粘液。這個反饋回路確保了微生物向神經(jīng)元發(fā)出信號，神經(jīng)元調(diào)節(jié)粘液，而粘液則保持腸道微生物的健康。

除了微生物以外，研究人員假設(shè)飲食因素可能也會激活傷害感受器并誘導粘液產(chǎn)生。

實驗顯示，當研究人員給小鼠喂食辣椒素（辣椒的活性成分）時，動物的疼痛神經(jīng)元迅速被激活，從而導致杯狀細胞釋放出大量的保護性粘液。相比之下，缺乏傷害感受器或上皮Ramp1的小鼠更容易患結(jié)腸炎。

這一發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么腸道菌群失調(diào)的人更容易患結(jié)腸炎。

疼痛是炎癥性腸病的主要癥狀，但急性疼痛及其伴隨的CGRP釋放可能會保護腸道屏障。通過實驗，研究人員證實，傷害感受器可以防止由葡聚糖硫酸鈉誘導的結(jié)腸炎引起的病理。

當研究人員給予缺乏傷害感受器的小鼠CGRP后，小鼠腸道的粘液分泌迅速增加。即使在傷害感受器缺失的情況下，這種治療也能保護動物免受結(jié)腸炎的侵害。這一發(fā)現(xiàn)表明，CGRP是導致保護性粘液分泌信號級聯(lián)反應的關(guān)鍵刺激因子。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，傷害感受器神經(jīng)元及其通過CGRP-Ramp1軸向杯狀細胞發(fā)出信號在腸道屏障保護中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

因此，與檢測潛在傷害并向大腦發(fā)送信號的經(jīng)典工作相比，疼痛可能以更直接的方式在保護著我們。

這意味著神經(jīng)系統(tǒng)在腸道中的主要作用不僅僅是給我們帶來不愉快的感覺，它也是腸道屏障維護的關(guān)鍵角色，以及炎癥期間的保護機制。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024

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