安建光   陜西永壽縣人民醫(yī)院 兒科 陜西永壽 

  【摘要】目的 探討難治性支原體肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP)的特點及治療方法。方法 對我院2007年1月-2013年9月確診的26例RMPP的臨床表現(xiàn)，輔助檢查及治療情況進行回顧性分析。結(jié)果 靜滴大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，療效不佳時聯(lián)用頭孢菌素或免疫制劑治療，26例全部治愈。結(jié)論 RMPP病情嚴重，并發(fā)癥多，療程長，如果合理治療,均可治愈。

RMPP近年來逐年增多，給臨床診療帶來困難，為探討RMPP的臨床特點及治療方法，筆者將收治26例RMPP病例資料報告如下.

1  資料與方法

1.1 一般資料  目前RMPP沒有統(tǒng)一診斷標準，日本學(xué)者提出RMPP的定義為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1周或以上，患兒依然發(fā)熱，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重^【1】。俞珍惜等^【2】研究肺炎支原體肺炎患兒發(fā)現(xiàn)CRP,ESR及LDH與重癥或RMPP有關(guān)，當患兒CRP>36mg/l,ESR>47.6mm/h及LDH>250IU/l時可能為重癥或RMPP。國內(nèi)學(xué)者普遍認可以下標準：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果不佳（應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1周左右，病情未見好轉(zhuǎn)）；?伴發(fā)肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥，病情重；?病程長，一般大于3-4周仍遷延不愈。收集我院2007年1月—2013年9月符合MPP診斷標準^【3】和RMPP國內(nèi)認可診斷條件病例26例，其中男16例，女10例，年齡6月—12歲，--1歲2例，--3歲8例，--7歲10例，--12歲6例。26例均有咳嗽，發(fā)熱，體溫38.5℃-41℃，伴氣喘6例，痙攣性咳嗽13例，胸痛3例，咯血絲痰2例，單側(cè)肺呼吸音降低2例，血象：10例wbc數(shù)>10x109 /l, 2例wbc>25x109/l,以中性粒細胞升高為主，3例WBC<4x109/l, WBC正常13例，ESR升高20例，26例入院后MP-IgM和/或咽拭子均陽性。

1.2 肺外并發(fā)癥：其中16例并發(fā)心肌損害，LBH,AST升高，其中6例CK-MB升高；3例出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心，嘔吐，乏力，肝功能損壞；2例出現(xiàn)血尿和蛋白尿；5例出現(xiàn)充血性斑丘疹，麻疹樣皮疹，3例有神經(jīng)系統(tǒng)病變.

1.3 胸部X線表現(xiàn)：無特征性，多樣化，其中單側(cè)斑片狀或/和云霧陰影16例，雙側(cè)病變4例，胸腔積液2例，肺門/縱膈淋巴結(jié)腫大2例，其中1例高分辨CT顯示肺不張。

1.4 治療方法與轉(zhuǎn)歸：確診RMPP紅霉素靜滴，尤其支原體血癥期，劑量20mg-30mg/kg/d,出現(xiàn)嚴重胃腸道反應(yīng)或效果不佳時用阿奇霉素靜滴，10mg/kg/d,用4-5天，停4天，為一個療程，總療程2-4周?；蚋鶕?jù)血象聯(lián)用頭孢菌素，本組20例聯(lián)用了頭孢米諾鈉。合并其他病原體感染用敏感藥物，合并EB病毒感染靜滴更昔洛韋，10mg/kg/d，1-2周效果明顯。高熱不退，中毒癥狀重，胸腔積液，排除結(jié)核感染后，給予糖皮質(zhì)激素治療，**0.3mg-0.5mg/kg/d靜滴，或者強的松1mg/kg/d口服，3-5天熱退后，逐漸減量，療程不超過2周。胸腔積液患兒2-3周積液吸收。對于機體抵抗力低，高熱不退，病情嚴重，免疫功能紊亂患兒用人免疫球蛋白IVIG,400mg-500mg/kg/d靜滴，療程3-5天,或者胸腺肽治療，本組有1例用了IVIG，效果明顯。一例兒童反復(fù)面色蒼白，口周發(fā)紺，喘息，呼吸困難，一側(cè)肺呼吸音減弱，伴發(fā)心力衰竭，效果不佳，去外院診斷肺不張，給予霧化吸入，強心，纖維支氣管鏡檢查治療，病情痊愈，隨訪2月，未見復(fù)發(fā)。伴心肌炎（損害）給大劑量維生素C或果糖，肝功能損害給予保肝等，所有患兒療程10天-28天，全部治愈。

2 討論

  肺炎支原體（MP)是介于細菌和病毒之間的一種微生物，革蘭氏染色陰性，可通過相關(guān)致病毒素因子MPN372損傷組織，釋放毒素酶，過氧化氫和超氧游離體進行細胞氧化損傷^【4】。作為一種超抗原，特別是PI蛋白抗原性和變異性極強，引起機體強烈免疫反應(yīng)，產(chǎn)生多種促炎，抗炎介質(zhì)，甚至發(fā)并全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS)^【5】，嚴重者可危及生命。MPP作為社區(qū)獲得肺炎，難治性MPP逐年增多，病情重，病程遷延，易出現(xiàn)后遺癥，近年引起廣泛關(guān)注。

  RMPP的發(fā)病機制至今不明，目前有以下幾個方面的原因：(1)MP出現(xiàn)耐藥菌株：和其它微生物一樣，近年來發(fā)現(xiàn)部分肺炎支原體耐藥。國內(nèi)外許多文獻報道分離出耐藥菌株，證實耐藥現(xiàn)象的存在。辛德莉等^【6】通過分子藥敏的方法研究耐藥率為59.4% ，耐藥機制可能是MP出現(xiàn)變異，尤其PI蛋白的變異，耐藥基因有待進一步研究。紅霉素對部分MP不敏感，阿奇霉素組織細胞濃度高，是其血漿濃度的10-100陪，在多核細胞肺泡巨噬細胞內(nèi)濃度為細胞外的79-300陪^【6】，并且和靶細胞不宜分離，半衰期長，對耐藥株仍有效。本組19例因紅霉素的胃腸道反應(yīng)及效果不佳改用阿奇霉素后效果明顯。（2）異常超強的免疫反應(yīng)導(dǎo)致機體免疫功能紊亂：在RMPP中MP為一種超抗原，激發(fā)機體發(fā)生免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為患兒外周血CD4+T細胞明顯下降，CD8+ 升高，CD4+ /CA8+明顯下降，CD19+ 顯著升高，提示患兒T淋巴細胞免疫功能下降，B淋巴細胞異?；罨?sup>【7】,B細胞增殖分化障礙，從而使T細胞輔助的抗原特異性抗體產(chǎn)生障礙，病原體不能迅速清除，導(dǎo)致病情進一步加重，甚至遷延。超強免疫反應(yīng)激活機體釋放許多炎癥介質(zhì)及毒素，可以通過各種毒素酶，過氧化氫和超氧游離體或呼吸爆發(fā)作用損害機體，人的心，肺，腦，肝，腎，皮膚，平滑肌等組織與支原體存在共同抗原，機體產(chǎn)生抗體可以侵犯這些組織，導(dǎo)致自身免疫損傷，這也是臨床表現(xiàn)各異，各系統(tǒng)損害的原因。本組16例出現(xiàn)心肌病變，其他或多或少出現(xiàn)其他系統(tǒng)病變。（3）混合感染：在RMPP中因為存在免疫功能異常，機體免疫力低，容易導(dǎo)致各種病原體感染，F(xiàn)erwerda等報告MPP患兒混合其他病原體感染者達50%，包括病毒，如EB病毒，CMV病毒等，細菌，如草綠色鏈球菌，流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌，衣原體，軍團菌等的感染^【8】。本組病例一例混合EB病毒感染，療程達30天治愈。（4）黏液-纖毛系統(tǒng)的損壞：MP可以憑借粘附蛋白^【4】PI,P30，P116和HMW1-3粘附與呼吸道粘膜上，不宜分離，使纖毛運動功能障礙，加之患兒保護性咳嗽反射較成人差，氣道狹窄，痰液粘稠，不宜咳出，氣道損傷后，上皮細胞脫落，形成粘液栓阻塞氣道，形成肺不張，使病情遷延，治療困難。（5）診斷不及時，治療不徹底：因為MPP臨床癥狀多樣，體征不明顯，胸部X線無特異性，抗體一般一周后產(chǎn)生，容易診斷不及時或者誤診；家屬不理解不配合堅持治療，病情遷延，都可以導(dǎo)致RMPP的發(fā)生。

兒童RMPP病例中經(jīng)常會遇到喘息，特別嬰幼兒多表現(xiàn)喘憋，呼吸困難，年長兒多表現(xiàn)呼吸急促，發(fā)熱明顯。本組病例有6例出現(xiàn)喘息，一例伴發(fā)了肺不張。日本上原和千葉良報道在MP流行時喘息患兒中MP感染的發(fā)生率為20.6%-30%，郭章溉等研究哮喘患兒21%的病人MP-IgM和MP-IgE抗體水平>1:32^【3】。MP進入組織后，會產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)及細胞因子，如IgE,IL21，IL22，TNF,干擾素等，使Th1/Th2失衡，介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，從而出現(xiàn)喘息。因此在感染時或者感染后可以出現(xiàn)喘息或者咳嗽變異性哮喘^【1】。本組6例喘息的患兒通過霧化吸入β2-R**，沐舒坦化痰等治療，喘息逐漸停止。

治療上幾個問題：1，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素應(yīng)用問題：雖然對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素出現(xiàn)耐藥菌株，但喹諾酮類藥物可能對兒童骨骼發(fā)育有不良影響，氨基糖甙類耳腎毒性在臨床中受到限制，青，鏈霉素和磺胺藥對MP無效，故大環(huán)內(nèi)酯類抗生素仍作為首選，效果已被共識和認可。在支原體血癥期首選紅霉素，在中后期選阿奇霉素，因為紅霉素在血中濃度高，阿奇霉素在組織中濃度高，療程要足。效果不佳時加利福平口服。2.免疫制劑使用：包括糖皮質(zhì)激素和IVIG.因為RMPP發(fā)病機制中存在異常的免疫反應(yīng)，甚至SIRS，導(dǎo)致機體免疫損傷，而激素具有抗炎，抗免疫，抗毒素的作用，故在免疫反應(yīng)過強使用是必要的。IVIG是從健康人的血液或人胎盤血提取的制品，含健康人血中的各種抗體成分，主要是IgG及亞型。它具有提高機體免疫力，中和病原體，保護組織，具有免疫替代和免疫調(diào)理作用。RMPP存在免疫功能紊亂及機體免疫功能低下，適合重癥MPP的治療。本組有1例使用IVIG,高熱中毒癥狀很快緩解，肺部體征逐漸消失。3，合并感染治療：RMPP多伴混合感染，可以檢測病原體及做藥敏試驗，然后選擇敏感藥物進行治療。如合并CMV,EB病毒感染及時選用更昔洛韋治療，以免延誤病情。4.遷延性，合并肺不張支原體肺炎時必要應(yīng)用纖維支氣管鏡介入治療^{【8，9】}：由于存在黏液-纖毛損傷機制，故易出現(xiàn)肺炎遷延，肺不張，閉塞性支氣管炎等，必要時進行纖維支氣管鏡，支氣管肺泡灌洗術(shù)^{【8，9】} 介入治療 ，改善通氣，縮短病程。

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