21世紀(jì)的第一個(gè)10年已經(jīng)過去，盡管抗腫瘤治療的現(xiàn)狀日新月異，但是我們所面對的現(xiàn)狀仍不容樂觀，腫瘤診斷與治療仍是世界性難題?？谇话┦堑诹怀Ｒ姁盒阅[瘤，90%以上是鱗癌，平均5年生存率不足50%，超過半數(shù)的晚期口腔癌患者生存時(shí)間不足1年，在印度有報(bào)道口腔癌占全身腫瘤的40%，近年來，口腔癌在各個(gè)國家的發(fā)病率呈上升趨勢，而且，年輕人的口腔癌發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的趨勢，我國口腔癌的實(shí)際病例數(shù)居世界前列?？谇话┲委熗ǔＰ栌檬中g(shù)、化學(xué)治療和放射治療等綜合治療，這些治療可能會毀容或造成殘障，既要有效地治療又要最大限度地保留患者的容貌和功能是我們面臨的挑戰(zhàn)。科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展使腫瘤治療的局面有所改觀，隨著對人體解剖學(xué)、手術(shù)學(xué)、腫瘤生物學(xué)等了解的不斷深入，腫瘤學(xué)不再是同病同治的醫(yī)學(xué)，除手術(shù)方法和技巧不斷完善和更加精巧、修復(fù)效果日趨完美外，多年積累的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果逐漸轉(zhuǎn)化，使新的治療方法由實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)入臨床，現(xiàn)在，已可以根據(jù)個(gè)體或腫瘤的不同基因構(gòu)成，為患者提供更有效的、高度針對性的靶向治療，使患者能夠臨床獲益，通過不懈的努力一定會改變口腔癌治療的前景。

    一、口腔癌早期診斷與預(yù)防

    疾病的早期診斷和預(yù)防是醫(yī)學(xué)的重要目標(biāo)，早期診斷是提高口腔癌患者生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素，真正實(shí)現(xiàn)口腔癌的早期診斷還很困難，需要包括口腔科在內(nèi)的多學(xué)科醫(yī)師通力合作，篩查的重要性無論如何強(qiáng)調(diào)都不過分，除常規(guī)口腔科、耳鼻喉科、消化內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科等檢查外，對口腔黏膜病變要高度重視，白斑、紅斑及扁平苔蘚等最好定期隨訪、嚴(yán)密監(jiān)測，防止原發(fā)疾病發(fā)展。臨床上被忽略的口腔黏膜惡變病例并非罕見。在篩查工作中可用一些輔助方法，如活體組織染色是一種無創(chuàng)傷的檢查診斷方法。其中，甲苯胺藍(lán)染色檢查是一種有效的措施，甲苯胺藍(lán)為嗜酸性異染性染料，對細(xì)胞核中的DNA和細(xì)胞質(zhì)中RNA有強(qiáng)的親和力，染料可以穿透腫瘤細(xì)胞著色，而正常黏膜不吸收染料。另外有研究提示7種唾液RNA可幫助監(jiān)測口腔癌，準(zhǔn)確率達(dá)到91%。

    口腔癌的發(fā)生與吸煙、飲酒、不良飲食習(xí)慣以及局部長期不良刺激等因素有關(guān)，努力預(yù)防口腔癌發(fā)生，口腔醫(yī)師責(zé)無旁貸，在醫(yī)療工作內(nèi)外要進(jìn)行科學(xué)普及，大力宣傳戒煙、少飲酒、選擇健康飲食的好處，督促人們保持良好的口腔衛(wèi)生，消除和減少局部不良刺激，及時(shí)去除不良修復(fù)體。挪威的一項(xiàng)研究結(jié)果表明吸煙者長期服用非甾體消炎藥比不服用者患口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)低65%，學(xué)者們還注意到在過去的幾十年間人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）相關(guān)的口腔癌發(fā)病率上升，美國每年上升0.8%，這可能與性交方式改變有關(guān)，口交增加HPV傳播到口咽部的機(jī)會。

    二、口腔癌化療——耐藥與靶向治療

    化療是治療口腔癌的主要手段之一，如同其他腫瘤存在多藥耐藥一樣，口腔癌也會出現(xiàn)多藥耐藥，多數(shù)腫瘤細(xì)胞存在內(nèi)源性和外源性的耐藥，使化療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)。腫瘤的多耐藥產(chǎn)生機(jī)制非常復(fù)雜，尚有許多問題有待于研究，目前發(fā)現(xiàn)定位于7q21的P糖蛋白和16p131區(qū)的MRP-1蛋白與口腔癌多耐藥有關(guān)，前者的靶點(diǎn)藥物是有芳香雜環(huán)、有疏水性以及有正電荷氮?dú)埢目拱┧嶽8-9]，具有天然疏水性的抗癌藥易被泵出細(xì)胞外而產(chǎn)生耐藥性，P糖蛋白具有將ATP依賴性的藥物排出細(xì)胞外的功能；MRP-1蛋白是ATP結(jié)合域膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，是ATP依賴的多耐藥相關(guān)藥物泵，其識別與谷胱甘肽結(jié)合的藥物如順鉑形成耦合物，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低或分布改變。此外，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ等也與口腔癌多耐藥有關(guān)。學(xué)者們經(jīng)過多年的努力已經(jīng)將逆轉(zhuǎn)口腔癌多耐藥的逆轉(zhuǎn)劑發(fā)展到了第三代，在克服以往逆轉(zhuǎn)劑不良反應(yīng)的同時(shí)提高了選擇性，但是，臨床應(yīng)用尚沒有十分滿意的效果。

    近10余年，尤其是進(jìn)入新世紀(jì)以來，靶向藥物提供了聯(lián)合采用多種治療手段，從多個(gè)信號傳導(dǎo)途徑對腫瘤的生長進(jìn)行干預(yù)的可能，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究不斷深入，惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成和細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用逐步被了解，針對腫瘤細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因、調(diào)控分子以及激酶等為靶點(diǎn)的靶向藥物逐漸用于臨床并表現(xiàn)出令人滿意的效果。在頭頸部鱗癌治療研究中以絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt為靶點(diǎn)開發(fā)藥物是熱點(diǎn)。Akt是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt通路中的關(guān)鍵分子，在分子水平抑制Akt的活化治療口腔鱗癌可能是一個(gè)可行的方法。分子靶向藥物包括表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑西托昔、尼妥珠，針對特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體，抗腫瘤血管生成的藥物貝伐單抗，針對某些癌基因和癌的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物塞來昔布以及抗腫瘤疫苗和基因治療等。靶向藥物的出現(xiàn)是腫瘤治療的一個(gè)重要進(jìn)展，對于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物是一次革命。它是干擾腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的異常信號通路，具有較強(qiáng)的針對性、較高的效率和較小的不良反應(yīng)。以往關(guān)于頭頸腫瘤不同化療方案治療的隨機(jī)試驗(yàn)表明化療提高患者的總生存期有難度，在復(fù)發(fā)的患者中吉非提尼（易瑞沙）的靶向治療與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療相比生存期無改善，而且易出血。在常規(guī)治療時(shí)配合西妥昔能夠提高生存率，臨床研究表明在初治復(fù)發(fā)或晚期的口腔癌化療中加入EGFR靶向藥物西妥昔使生存期得到延長，初始化療加上西妥昔可以使口腔癌的生存期延長20%。西妥昔是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，是一種對鉑類治療無效的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸腫瘤的單一靶向藥物，競爭性抑制EGFR及其配體的結(jié)合，阻斷受體相關(guān)酶的磷酸化，抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和VEGF的生成。尼妥珠同樣是人源化單克隆抗體，阻斷由EGFR與其介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，小分子酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼可以選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶，減少EGFR磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞停止生長[17]。而利用貝伐聯(lián)合厄洛替尼治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌也獲得有效的臨床效果。

    三、抗腫瘤前藥和基因治療

    在腫瘤學(xué)、基因?qū)W、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、藥動學(xué)及藥物化學(xué)等發(fā)展和交叉融合的基礎(chǔ)上，抗腫瘤前藥的研究為腫瘤的靶向藥物治療提供了更廣闊的前景，而基因治療也屬于靶向治療。大多數(shù)化療藥物無選擇性，毒副作用較大，在體內(nèi)代謝較快，藥物治療效果較低。為了克服這些不足，學(xué)者們將前藥與腫瘤治療結(jié)合，設(shè)計(jì)具有靶向性的抗腫瘤前藥，將導(dǎo)向物、酶和前藥三者結(jié)合，通過導(dǎo)向物將藥物活化酶靶向送到腫瘤部位，在腫瘤部位占優(yōu)勢的酶催化下，前藥經(jīng)代謝產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性成分，由于其在腫瘤部位產(chǎn)生，降低了對正常組織的毒性。但是，在長期治療中，抗體導(dǎo)向酶活化前藥應(yīng)用后抗體酶復(fù)合物的免疫原性使治療效果降低，基因?qū)蛎盖八幍膽?yīng)用后抗基因抗體選擇、基因靶向轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯不足，而以病毒為載體的基因?qū)蛎盖八巹t顯示出一些弱點(diǎn)，如病毒攜帶物僅指向正在分裂的細(xì)胞，在迅速生長的腫瘤內(nèi)正在分裂的細(xì)胞最多僅占20%。

    20世紀(jì)末，P53被證明為抑癌基因，其在口腔癌發(fā)生展發(fā)展過程中起重要作用，1995年美國FDA批準(zhǔn)了用重組腺病毒P53治療肺癌和頭頸腫瘤。1997年，美國、加拿大和歐盟開始了重組腺病毒P53治療復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2000年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，國內(nèi)也已開始臨床應(yīng)用，用藥途徑主要是瘤內(nèi)注射、手術(shù)中切緣注射結(jié)合放療或化療。在腫瘤切緣經(jīng)病理檢查證實(shí)陰性的情況下還可能存在分子水平異常，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。切緣注射重組腺病毒P53后進(jìn)一步聯(lián)合放療、化療可有效抑制殘存或潛在的腫瘤細(xì)胞，其可能引起腫瘤細(xì)胞周期阻滯、抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、下調(diào)多耐藥基因、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放療或化療藥物敏感性。

    四、口腔癌放療與近距離治療

    放射治療在口腔癌治療中占有重要地位，目前，盡管醫(yī)學(xué)影像取得了令人矚目的進(jìn)展，但是無論是CT、MRI、PET、PET-CT還是PET-MRI均難以顯示散在的腫瘤細(xì)胞。有研究顯示在腫瘤外5 cm處還可以見到散在的腫瘤細(xì)胞，很多手術(shù)中切緣陰性的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而80%的放射致死劑量足以殺滅在腫瘤外組織中散在的腫瘤細(xì)胞，術(shù)后放療可以明顯降低口腔癌復(fù)發(fā)率或者推遲復(fù)發(fā)發(fā)生。高精確度的現(xiàn)代放射治療技術(shù)如三維適形放射治療和調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)的應(yīng)用減少了靶區(qū)周圍正常組織的放射劑量，降低并發(fā)癥，改善患者的生存質(zhì)量，從而提高治療效果。長期以來外照射是放射治療的主要手段，近來，近距離放射治療中組織間永久植入方式應(yīng)用日益增多。與外照射治療相比，放射粒子植入有其自身的優(yōu)點(diǎn)，適于殺傷接受致死放射劑量水平以下治療后具有較強(qiáng)的修復(fù)能力的腫瘤以及分化程度高和生長緩慢的腫瘤。放射粒子植入治療的效果優(yōu)于外照射治療，國內(nèi)外學(xué)者均報(bào)道了利用近距離放射治療治療口腔癌可獲得滿意療效。國內(nèi)目前應(yīng)用最多的是125I粒子，125I粒子持續(xù)放射低劑量（35.5 keV）γ射線，直接作用于DNA分子鏈，使單鏈和雙鍵斷裂，同時(shí)還可使體內(nèi)水分子電離，產(chǎn)生自由基與生物大分子結(jié)合，殺傷腫瘤細(xì)胞，粒子發(fā)出的γ射線有效輻射距離僅2 cm，植入組織間，在靶區(qū)內(nèi)具有適宜劑量，而周圍正常組織中放射劑量很小，減少了對正常組織的損傷，使治療比明顯提高，持續(xù)照射具有較高生物效應(yīng)；103鈀（103Pd）半衰期更短，初始劑量高于125I 3倍，具有更明顯的生物學(xué)優(yōu)勢，可用于分化差、增長快的腫瘤，已進(jìn)入臨床應(yīng)用。一般來說再放療可以減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是生存期無改善，術(shù)后輔助化療加放療能夠提高疾病控制率，更新的放療技術(shù)使得額外的放療或再放療成為可能，而放療質(zhì)量和對治療方案的依從性影響腫瘤控制，導(dǎo)致生存率差異。同期放化療可能具有疊加或協(xié)同作用，但是不良反應(yīng)和全身并發(fā)癥較多，臨床上不是常規(guī)治療方案，放射治療與靶向治療結(jié)合可能會明顯提高治療效果，放射治療和基因治療結(jié)合也可能使治療的靶向性和可控性明顯提高。

    總之，許多腫瘤開始治療時(shí)能獲得成功，但如何阻止腫瘤復(fù)發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。腫瘤復(fù)發(fā)后，常治療無效而最終導(dǎo)致死亡。隨著科學(xué)發(fā)展，口腔癌的早期診斷和預(yù)防水平有所提高，腫瘤治療已取得重大進(jìn)展，許多新的治療手段能夠延長患者生存期，減少腫瘤復(fù)發(fā)，治療上更傾向于腫瘤細(xì)胞表面特異性分子標(biāo)志的靶向性治療，但是，尚需要大樣本資料分析驗(yàn)證，開展大協(xié)作，進(jìn)行規(guī)范的臨床治療研究，科學(xué)評價(jià)治療效果。越來越多的患者長期帶瘤生存，保證患者獲得高質(zhì)量的治療和提高患者生活質(zhì)量同等重要，對腫瘤患者的長期康復(fù)性治療需求需要更深入地理解。

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