骨肉瘤（osteosarcoma）是一種起源于間葉組織的惡性腫瘤，以能產生骨樣組織的梭形基質細胞為特征，又稱成骨肉瘤，占原發(fā)惡性骨腫瘤的20%，是青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，70%～80%的患者發(fā)病年齡在10～25歲，年發(fā)病率約為（1～3）/100萬人。骨肉瘤的好發(fā)部位為長管狀骨的干骺端，如股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端，發(fā)生在脊柱、骨盆和骶骨的骨肉瘤少見。絕大多數患者為單發(fā)病灶?；颊咂鸩r無典型臨床癥狀，僅為局部疼痛和腫脹，有時伴關節(jié)功能障礙，極少數以病理性骨折就診，容易于外傷或生長痛混淆，惡性程度高，早期極有可能發(fā)生肺轉移。

    骨肉瘤多發(fā)生于兒童和青少年，嚴重威脅他們的健康和生命，是家庭和社會的災難。因此盡快提高骨肉瘤診療水平，是一項迫切的任務。在20世紀70年代化療出現之前，肢體骨肉瘤以截肢為主，患者不但承受肢體的殘缺和巨大的心理創(chuàng)傷，80%的患者仍不可避免的死于肺轉移。當新輔助化療出現，采用術前化療、手術和術后化療的綜合治療，骨肉瘤的5年生存率大大提高，由低于20%升高到50%～60%，并且90%以上的肢體骨肉瘤患者可行保肢治療，采用不同的重建方法，使保留的肢體獲得較為滿意的功能。

    一、新輔助化療

    骨肉瘤治療水平的提高首先歸功于新輔助化療，Rosen于1979年提出了新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）的概念，即在既往術后化療的基礎上加用術前化療。術前化療有利于殺滅全身微小轉移瘤，減小原發(fā)腫瘤的體積，使保肢手術易于實施；根據術后腫瘤壞死率指導術后化療，從此保肢代替了大部分截肢，就診時無肺轉移的患者五年生存率提高到60%左右，因此新輔助化療的應用成為了骨肉瘤治療史上的重要里程碑。目前骨肉瘤新輔助化療方案主要為大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿霉素（ADM）、順鉑（CDP）和異環(huán)磷酰胺（IFO）四個藥物。

    術前化療有效的患者臨床表現為疼痛減輕、關節(jié)活動度增加、患肢周徑縮?。挥跋駥W表現為X線片顯示腫瘤范圍縮小，腫瘤邊緣出現鈣化或骨化，CT及血管造影顯示腫瘤新生血管減少或消失，MRI檢查顯示腫瘤軟組織包塊縮小、與周圍組織的邊界清晰，同位素掃描顯示放射性核素的濃集明顯變淡或消失；實驗室檢查中，堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶是否下降也是觀察療效的指標之一；術前化療最重要、最敏感、最客觀的評估標準是腫瘤對化療藥物的組織學反應，也是指導術后化療的依據。依據Huvos等制定的腫瘤對化療反應的組織學分級，腫瘤壞死率>90%為化療效果好，壞死率<90%為化療效果差，術前化療后腫瘤壞死率高的骨肉瘤患者的預后較好，對于化療效果差的患者應調整術后化療方案。

    Ferrari等的最新研究中對246例無轉移的肢體骨肉瘤患者隨機采用HD-MTX、ADM、CDP三藥化療或聯合IFO行四藥化療，結果顯示兩組患者5年無瘤生存率分別為64%和55%，兩組數據無統(tǒng)計學差異，并認為只有當患者術前化療效果差，才考慮應用IFO。Petrilli等在傳統(tǒng)的四藥方案中增加了卡鉑和表柔比星，患者的5年無瘤生存率和總體生存率分別為45.5%和60.5%，與傳統(tǒng)的四藥方案相比，患者預后并未改善，認為卡鉑和表柔比星不適于作為一線化療藥物。

    雖然化療在骨肉瘤的治療中具有舉足輕重的作用，但目前骨肉瘤化療的總體有效率仍徘徊在60%左右，骨肉瘤的化療已進入平臺期。骨肉瘤化療效果的改進仍需要開發(fā)新的化療方案和新的化療藥物。日本學者報道咖啡因可以增加化療的效果，對于轉移和未轉移的骨肉瘤都有效果，但其作用沒有得到國際的公認。美國紐約Sloan-kettering癌癥中心嘗試在化療過程中加用三肽磷脂酰乙醇胺（liposomal muramyl t**eptide phosphatidylethanolamine,L-MTP-PE）。L-MTP-PE是一種非特異性免疫調節(jié)劑，為合成的細菌細胞壁衍生物，能夠刺激巨噬細胞和單核細胞調節(jié)體內免疫反應。最新Sloan-kettering癌癥中心發(fā)表的文章表明，5年生存率可提高到78%，患者死亡的風險減低33%。該藥已批準在歐洲使用[6]。

    二、保肢手術治療

    保肢是目前肢體骨肉瘤外科治療的主流。保肢治療的原則是保肢治療與截肢在生存率上基本相同，廣泛外科邊界完整切除是控制局部復發(fā)的關鍵[7]?，F在大多數治療中心對90%以上的患者均采用保肢治療。

    保肢治療手術指征：
    （1）Enneking分期A期，對化療反應好的B期，主要的血管、神經未受累；
    （2）全身的情況及局部的軟組織條件允許，可以達到廣泛性切除；
    （3）無轉移病灶或轉移病灶可以治愈；
    （4）患者有強烈的保肢愿望；
    （5）經濟上能承受高強度的化療。

    保肢手術最基礎的要求是腫瘤大塊切除，原則上是在腫瘤所有方向上都保留一層正常組織，這種切除一般屬于廣泛切除，有時也可邊緣性切除，特別是在腫瘤與神經、血管之間。為避免腫瘤組織遺留和術中擴散，原則上切除的組織應包括腫瘤和周圍正常軟組織，以及活檢切口周圍的軟組織，即在正常組織內手術，避免手術器械直接接觸腫瘤。骨的截除水平應距骨肉瘤兩端3～5 cm，此水平可根據X線平片、CT、MRI確定。最新的發(fā)展是計算機導航的出現，達到更精確的切除。現在國內也逐漸在開展計算機導航技術。

    腫瘤切除后將形成較大的骨與軟組織缺損，目前常用的重建方法有瘤段骨滅活再植、異體骨移植、自體骨移植、人工假體置換等。

    瘤段骨滅活、原位再植的優(yōu)點是手術簡便、費用低廉，無需考慮骨匹配，滅活骨由于免疫學及結構上與宿主骨十分匹配，也有一定的使用價值。瘤段骨滅活再植的不足是存在腫瘤局部復發(fā)，且在骨的重新修復過程中易強度下降，極易發(fā)生骨折，不適于骨質明顯破壞的患者。丁易等總結了117例骨肉瘤患者采用瘤段骨酒精滅活再植術治療，結果顯示5年生存率為61%，局部復發(fā)34例，發(fā)生肺轉移37例。

    異體骨移植的并發(fā)癥包括腫瘤復發(fā)、感染、骨不愈合和關節(jié)不穩(wěn)定。Campanacci等對25例兒童膝關節(jié)周圍骨肉瘤患者采用異體骨移植治療，腫瘤位于股骨遠端和脛骨近端的患者異體骨5年存活率分別為70%和45%，治療的主要并發(fā)癥是移植物骨折和感染。

    人工假體置換是目前保肢治療中最廣泛采用的方法，其優(yōu)點是術后早期恢復骨骼的穩(wěn)定性和關節(jié)活動，有良好的近期功能。骨肉瘤的好發(fā)部位為膝關節(jié)周圍，目前膝關節(jié)假體也逐步發(fā)展為組配式、旋轉鉸鏈型膝關節(jié)假體，與膝關節(jié)正常的生物力學更加接近，明顯減少了術后并發(fā)癥發(fā)生，假體5年生存率達72%～93%。對于10歲左右的兒童，考慮到全膝關節(jié)置換術后可能出現肢體不等長的問題，國內外逐步開展股骨下段或脛骨上段半關節(jié)假體或可延長假體。半關節(jié)假體可以保留膝關節(jié)一側的骨骺，雖然面臨膝關節(jié)不穩(wěn)定的情況，但對于肢體不等長也是一種解決方法。國內應用較多，由于兒童的適應能力很強，患兒可以獲得較好的臨床效果?？裳娱L假體是一個發(fā)展趨勢，但由于價格昂貴，國內應用相對較少，但由于可以定期延長假體很好地解決肢體不等長，是兒童假體發(fā)展的趨勢。

    三、放射治療

    骨肉瘤對放射治療并不敏感，放射治療一般不作為常規(guī)使用，僅作為患者無法手術治療，暫時止痛的一種姑息治療手段。153Sm-EDTMP是一種親骨性放射性治療藥物，對疼痛和轉移灶的縮小或消失有較好的療效。Anderson等用153Sm-EDTMP和99Tcm-MDP很好地緩解了骨肉瘤患者的癥狀。

    四、骨肉瘤肺轉移的研究進展

    如今限制骨肉瘤患者生存率進一步提高的“瓶頸”是骨肉瘤肺轉移的發(fā)生，大約15%的骨肉瘤患者在就診時就已有影像學可發(fā)現的肺轉移灶，而25%～40%的患者在治療過程中或治療結束后會出現影像學可發(fā)現的肺轉移灶，因此，超過50%的患者可能出現肺轉移。

    骨肉瘤患者出現肺轉移，往往需要改變化療方案，化療方案的改變包括化療藥物的劑量加大和采取二線化療藥物，但效果一般不理想。Kimura等采用CDP、多柔比星、IFO、依托泊苷（etoposide，VP-16）、咖啡因聯合手術治療伴肺轉移的骨肉瘤患者，結果提示咖啡因可增強化療效果，提高伴肺轉移患者的生存率，但目前關于咖啡因的文獻報道幾乎僅見于日本學者，其他國家的學者鮮有研究。北京大學人民醫(yī)院骨腫瘤科對32例手術治療后出現無法切除轉移病灶的骨肉瘤與尤文肉瘤轉移患者予以三氧化二砷、VP-16和紫杉醇的化療方案，結果顯示1年生存率為93%，其中5例患者的轉移瘤消失，無新發(fā)病灶，取得了較好的近期治療效果。現在對于骨肉瘤肺轉移沒有統(tǒng)一的二線化療方案，Bacci認為肺轉移患者的5年無瘤生存率僅為18.5%，單發(fā)肺轉移瘤患者的5年生存率明顯高于多發(fā)肺轉移瘤者，并認為對于達到手術完全切除轉移瘤的患者，二線化療藥物的應用并未影響患者的生存率。

    因此國外最新的研究認為，對骨肉瘤肺轉移的病灶進行以手術切除為主的綜合治療可以使患者可能獲得長期生存，平均生存時間由10.1個月延長到33.6個月，5年生存率提高到43.6%，10年生存率達到32%。如果病灶可以切除且患者的身體情況和肺功能能夠耐受切除手術時，手術切除受累的肺組織是最佳的治療方式。有1個或少于4個可切除肺轉移灶的患者的生存率與無轉移灶患者的生存率差別不大。通過多因素統(tǒng)計學分析顯示，決定療效的最主要的因素是病灶完全清除的可能性，而患者的年齡、性別、轉移性病灶的組織學類型和分級以及患者接受反復切除的手術次數并不影響患者的5年生存率。

    積極手術切除肺轉移灶可以改善患者的預后。當前多數學者認可肺轉移瘤切除的指征包括：
    （1）原發(fā)瘤必須完全控制或控制6個月以上；
    （2）沒有無法控制的肺外轉移；
    （3）轉移瘤能夠被徹底切除；
    （4）預計術后能保留足夠的肺組織；
    （5）患者能耐受手術；
    （6）預期生存期大于3個月。

    針對骨肉瘤發(fā)病和肺轉移機制進行的研究是當前熱點。其中針對轉移機制的研究是希望通過發(fā)現促成骨肉瘤轉移的特定基因，針對這些基因進行靶向治療，來改善患者預后。如Ezrin、CXCR4、VEGF、THBS3、TEM7、PTHR1、COPS3、組織蛋白酶K、細胞色素P450、WT1、MTA1和COX-2等。如何將基因研究安全有效地應用于臨床，將與肺轉移密切相關的多基因聯合構成預測肺轉移的預測指標，發(fā)現新的預防和治療肺轉移的靶點，既是我們當前面臨的問題也是未來研究的重點，對骨肉瘤生存率的提高具有重大的臨床意義。

    五、結語

    目前骨肉瘤患者的綜合治療仍是以術前、術后化療，外科手術治療為主，治療效果較過去已有提高，但近年來骨肉瘤的治療遇到了瓶頸，尤其對于有肺轉移及化療耐藥的患者的治療，需要研發(fā)新的藥物和治療策略；而免疫治療、基因治療仍處于探索階段，實際臨床應用較少。相信隨著化療耐藥性、基因治療和分子靶向治療臨床研究應用的進展，會為骨肉瘤患者提供新的、更有效的綜合治療方法，骨肉瘤治愈率必然逐步提高。（中華臨床醫(yī)師雜志2012年9月，6卷17期 燕太強，梁偉民，郭衛(wèi) 北京大學人民醫(yī)院）