一、概述

    隨著診斷、監(jiān)護、藥物治療、外科及導管技術的進步，先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）生存率不斷提高。但與常人比較，因缺損無法修補、術后殘存心臟或非心臟病變以及藥物副作用等原因，CHD患者的功能狀態(tài)常受限制。CHD相關肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertention，PAH）是最常見的嚴重病殘和死亡原因之一，30%未手術的CHD患者將出現(xiàn)PAH，手術存活者中PAH發(fā)生率約為15%。此病可見于多種情形，包括：與大分流量有關的動力性PAH，術后早期或反應性PAH，術后晚期PAH，少見CHD中的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）正常或輕度升高，以及反向分流（即艾森曼格生理，Eisenmenger physiology）。過去CHD相關肺動脈高壓（CHD-PAH）曾被歸于原發(fā)性肺高壓（IPAH），其實與后者相比，其在病因學機制、治療目標和方案以及結果均有不同。因此，近來CHD-PAH作為獨立病種分類，并依據(jù)復雜程度、缺損大小、合并心外畸形以及解剖修補狀態(tài)而進一步細分。

    二、動力性

    解剖缺損的類型和大小及分流量是體循環(huán)-肺循環(huán)間分流相關的PAH發(fā)展的危險因素。分流使肺血流量和（或）肺動脈壓力增加，促使剪應力增加，血管結構發(fā)生改變，如血管中層增厚，嚴重病例中存在叢狀病損。多種介質和受體表達增加，如內皮素-1、內皮素B和（或）內皮素A受體、血管緊張素-Ⅱ和緊張素A和B受體。一些信號分子表達增加，如鈣依賴的鉀離子通道、5型磷酸二酯酶、可誘導的NO合成酶、血管生成素-1。其中，內皮素在CHD-PAH病因學上起關鍵作用。

    動力性PAH的發(fā)展也依賴于特殊的心臟解剖畸形。永存動脈干發(fā)生PAH的危險非常高，而室間隔和房間隔缺損則分屬中度和低度風險。解剖畸形本身也決定癥狀出現(xiàn)的年齡，房室間隔缺損、永存動脈干、大血管錯位、大動脈導管未閉以及室間隔缺損出現(xiàn)癥狀最早。

    臨床發(fā)現(xiàn)，在肺血管病損“固定”之前手術，由分流增加引起的PAH是可逆轉的，但對病損何時“固定”的判斷更多依賴于經(jīng)驗。心導管檢查是診斷PAH的金標準，可測算肺血流量（Qp），明確Qp的來源，測定各肺段阻力及肺靜脈壓力，估測PAH可逆性和成功手術的可能性。目前許多中心使用術前PVR<15 Wood 單位和肺循環(huán)/體循環(huán)阻力比≤2/3作為可獲得良好手術結果的臨界值，但各中心又常根據(jù)具體解剖畸形和對急性藥物試驗的不同反應，對此值的選擇有上下變動。靶向藥物治療（如前列環(huán)素靜脈注射）或導管介入（或兩者同時）可阻止肺血管病的進展，隨后對患者重新評估，若心功能或血流動力學狀態(tài)改善，可重新考慮手術。

    三、術后早期反應性

    體外循環(huán)術后早期肺血管反應性明顯升高，使PVR增加，導致急性右心功能不全。同時，氣管周圍組織水腫，氣道阻力增加，使氣血比例失調增加，影響氣體交換，最終造成肺泡水腫和心力衰竭。術前通過運動或急性肺血管擴張試驗可證實存在高流量介導的動力性PVR增加。

    內皮細胞功能不全在術后早期肺高壓病因中起關鍵作用，碳烯酸產(chǎn)量失衡，NO合成酶受損，促進血管收縮和增生。內皮素合成增加和清除減少也與此有關。

    治療主要策略是降低肺動脈壓，減輕右心室后負荷，維持體液平衡，降低兒茶酚胺水平。選擇合理藥物應用，可改善術后右心室和房室瓣功能，逆轉肺高壓危象。近年臨床試用新型肺血管擴張劑，包括前列環(huán)腺

    素類似物（如伊洛前列素、伊前列醇）、內皮素受體拮抗劑（如波生坦、西他生坦）和磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非），取得不錯療效[5]。吸入性血管擴張劑，如吸入性NO或吸入性依前列醇，較靜脈應用的血管擴張劑有更高的肺選擇性，可通過改善氣血比例提高氣體交換能力。維持體動脈壓對保證急性右心衰竭中的冠狀動脈灌注極重要，可選用去甲腎上腺素以及多巴類藥物，使得術后PAH相關的死亡率大為降低。非選擇性肺血管擴張劑（如血管緊張素轉化酶抑制劑或β受體阻滯劑）常無效果，也應避免用有負性肌力作用的鈣通道阻滯劑。

    四、術后晚期

    臨床對術后晚期肺高壓的了解不多。與反應性PAH的區(qū)別在于，雖然成功渡過術后早期階段，但肺高壓繼續(xù)發(fā)展或持續(xù)存在。原因可能與手術時機過遲、手術可能性的誤判、增加的右心室后負荷長期作用導致結構重塑不可逆轉等有關。治療方法主要是肺血管靶向活性藥物的長期應用，晚期需肺或心肺移植。

    CHD患者可能還隱藏有造成PAH的其他多種因素，包括長期體循環(huán)后負荷增加使左心室肥厚、左側房室舒張功能不全、瓣膜異常、肺靜脈高壓或梗阻。針對這些因素，采用積極藥物治療，包括利尿劑、減輕心臟重塑藥物（血管緊張素轉化酶拮抗劑或鈣通道阻滯劑）以及抗凝治療，能使結構重塑性改變發(fā)生逆轉。

    五、PVR正常至輕度異常狀態(tài)

    指依賴于低PVR方可生存的狀態(tài)，如腔肺吻合術（雙向Glenn分流術和各類Fontan術）后的三尖瓣閉鎖或其他類似的單心室生理的患者。此時右心室被繞過，肺循環(huán)缺少脈沖搏動性血流而直接與體靜脈連接，系統(tǒng)循環(huán)的維持完全依賴于左心室功能，PVR增加可影響左心室充盈。因此，保持一個低PVR狀態(tài)至關重要。

    腔肺吻合術后的生理特點是因肺循環(huán)和體循環(huán)對激發(fā)血管活性的反應不同，可導致血流在兩者間重新分布。如高碳酸血癥、酸中毒以及缺氧，可降低腦血管阻力，使腦血流量增加，肺血流量減少。反之，低碳酸血癥、堿中毒、高氧可增加腦血管阻力，降低PVR，使血流從腦到肺重新分布。

    因單心室生理本身的功能限制，腔肺吻合術后心臟功能難達正常，對這類患者是否需長期使用藥物以保持低PVR仍有爭議。

    六、艾森曼格生理

    艾森曼格生理是指在出生后有體循環(huán)至肺循環(huán)大分流量的患者中，出現(xiàn)雙向或右向左為主的分流狀態(tài)，伴有對氧無反應的低氧血癥和PAH。可見于簡單畸形，如房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉，也可見于復雜病變，如房室間隔缺損、圓錐室間隔缺損（包括永存動脈干和法樂四聯(lián)癥）以及單心室等。中等或大的間隔缺損患者艾森曼格生理可能出現(xiàn)較晚，常因懷孕致血流動力學負荷改變而被發(fā)現(xiàn)。

    活動后呼吸困難是艾森曼格生理最常見癥狀，還有心悸、水腫、咯血、暈厥等，在20～30歲后病殘率明顯增加。與IPAH或其他類型的繼發(fā)性PAH相比，艾森曼格生理常還伴有其他并發(fā)癥。低氧血癥引起繼發(fā)性紅細胞增多，增加血液黏度，造成血液淤滯，對腦血管、腎臟和肺也可造成損傷。血管內液體潴留和體靜脈壓力增高可使肝功能異常，高尿酸血癥可引起痛風，是否促進出血性疾病的發(fā)生尚無定論。右心室張力過大所致的心肌缺血、肺動脈擴張壓迫冠狀動脈或血管硬化等，都可造成心肌缺血性胸痛。死因包括心律失常造成的猝死、頑固性右心衰竭、支氣管動脈破裂或肺梗死引起的咯血以及妊娠并發(fā)癥。因體靜脈和動脈循環(huán)有直接交通，發(fā)生反常（paradoxical）栓子可引起中風和腦膿腫，甚至死亡。心功能分級較差是死亡的重要預測因子。

    艾森曼格生理的診斷需要詳細詢問病史，透徹了解解剖畸形以及先前的干預措施。多種顯影技術，如超聲心動圖造影、核素掃描、CT血管成像以及MRI，均可用于明確心房、心室或大血管水平的血管內分流。心導管檢查對明確PAH嚴重程度和分流量是必須的，可采用右心導管，但左心導管可更好地顯示解剖結構，精確測量左心室舒張末壓。

    多種因素可促使艾森曼格生理中PAH進一步惡化，如妊娠、液量增加、左心充盈壓增加、左心室舒張功能不全、梗阻性CHD、高血壓、紅細胞增多癥和血黏度增加、高凝狀態(tài)、急性感染以及心律失常等。艾森曼格生理所致的青紫患者，紅細胞增多常保持穩(wěn)定，若非如此，應考慮是否出現(xiàn)感染、營養(yǎng)不良等其他問題。

    隨著對艾森曼格生理中PAH和肺動脈下心室衰竭認識的提高，其治療方法也不斷改進，有多種治療措施可供選擇，包括氧療、放血后等容液體替代、抗凝、利尿劑、大劑量鈣通道阻滯劑和（或）肺/心移植等。但要注意，每種方法都有適應局限性。氧療的優(yōu)點存在爭議，即使高流量氧供，分流量大的患者仍有嚴重的低氧血癥。同樣，鈣通道阻滯劑也不盡是優(yōu)點，有時甚至出現(xiàn)病情惡化。華法林抗凝廣泛應用于CHD-PAH患者中，在成年艾森曼格生理患者中，因肺血管內皮有局部血栓形成可能，故推薦采用抗凝治療。此類患者的肺/肺心移植術有較高的圍手術期死亡率，且臨床發(fā)現(xiàn)有些患者盡管缺氧嚴重，但生存時間仍較長，很難預測艾森曼格生理患者移植生存率，因此除非病情急切需要，應盡力推遲手術時間。

    艾森曼格生理的藥物治療更多地關注于肺動脈靶向治療的安全性，因其也是潛在的體循環(huán)血管擴張劑，可增加右向左分流量。在包括艾森曼格生理患者的CHD-PAH病例研究中，肺動脈靶向治療藥物（靜脈前列腺環(huán)素、皮下用曲普地尼、吸入性伊洛前列素和口服貝前列素、波生坦或西地那非）可顯著改善血流動力學和運動能力。

    CHD中的波生坦BREATHE-5試驗，是首個針對艾森曼格生理患者的特異性藥物隨機對照試驗，短中期隨訪中，波生坦安全有效，肺血流動力學、6 min步行距離和WHO/NYHA功能分級都有改善，為波生坦作為改善CHD-PAH患者心功能和延長生存率的一線治療藥物提供了依據(jù)。目前資料中前瞻性研究還較少，因此利用這些試驗作為指導艾森曼格生理患者的治療效果尚待進一步論證。

    七、結論

    CHD-PAH是常見PAH類型。臨床表現(xiàn)、嚴重程度、對藥物治療的反應以及結果，依據(jù)特殊解剖病變，肺循環(huán)流量和壓力，以及其他因素的不同而呈多種變化?；颊邞邮茏屑氃u估，包括顯像、導管測算嚴重程度和肺血流動力異常的性質。只要肺血管病損改變不是“固定”的，手術糾治畸形是有希望使肺血管發(fā)生逆轉的，但對邊緣患者的術前評估上還有不少困難。如果不適合手術或術后功能未得到改善，許多患者可采用PAH靶向藥物治療；對特殊的頑固性PAH患者，肺或肺、心臟聯(lián)合移植仍是最佳的治療方法。（先天性心臟病相關肺動脈高壓 白凱）