結腸內鏡活檢是診斷大腸癌的重要手段，也是病理科醫(yī)師和消化、普外科醫(yī)師經常遇到的問題，這個問題的病理診斷似乎并不存在問題。但近年來，西方國家一些報道提出，結腸、直腸癌只有當腫瘤穿透黏膜肌層浸潤至黏膜下層才診斷為惡性。WHO（2000年）腫瘤分類消化系統(tǒng)腫瘤病理及遺傳學將大腸癌明確定義為結腸或直腸的惡性上皮性腫瘤。這個部位只有當腫瘤穿透黏膜肌層至黏膜下層時才考慮為惡性，并提出局限在大腸黏膜內稱“高級別黏膜內腫瘤”的概念，國內一些病理醫(yī)師在腸鏡活檢診斷中將未見到黏膜肌層浸潤就使用“高級別黏膜內腫瘤”的診斷，引起臨床醫(yī)師的質疑。大腸黏膜內腫瘤與癌診斷標準如何應用，由于理解不同，造成了對大腸癌活檢診斷的混亂。本文就結腸活檢大腸癌和癌前病變的病理診斷及其臨床意義進行探討。

    一、WHO 對結腸直腸癌的定義

    WHO（2000）腫瘤分類消化系統(tǒng)腫瘤病理及遺傳學將大腸癌明確定義為結腸或直腸的惡性上皮性腫瘤。這個部位只有當腫瘤穿透黏膜肌層至黏膜下層時才考慮為惡性。結腸直腸癌的定義特點是腫瘤侵過黏膜肌層進入黏膜下層。并明確指出具有腺癌形態(tài)學特點的病變如果局限在上皮或僅侵及固有層，未侵過黏膜肌層進入黏膜下層，那么事實上腫瘤就無轉移的危險性。因此，“高度上皮內腫瘤”比起“原位癌”來說是一個更為合適的名詞，“黏膜內腫瘤”比“黏膜內腺癌”更合適。用這些推薦用詞可幫助避免治療過度。盡管結腸、直腸黏膜中存在淋巴管，但不會發(fā)生淋巴管擴散，除非黏膜肌層被突破且黏膜下受到侵犯。這種生物學行為與胃癌有明顯的不同，胃癌偶爾可在僅為黏膜內癌時就發(fā)生轉移。

    二、臨床病理醫(yī)師面臨的問題

    1. 概念的驗證：在WHO提出這一概念前，我們診斷大腸腺癌主要根據組織學形態(tài)及浸潤固有膜，并根據病理診斷進行手術。那么在此之前我們的結腸活檢有多少診斷不符合WHO所提出的標準，錯誤的比例有多少？回答這一問題比較可靠的方法就是回顧以前活檢及手術切除標本的診斷符合率，手術標本以只有當腫瘤穿透黏膜肌層浸潤至黏膜下層才診斷為癌。有研究對近10家醫(yī)院1318例結腸活檢診斷與手術切除后標本的病理診斷對照比較，無一例黏膜內癌。雖然這一樣本只能代表該研究的局部材料，但說明組織學診斷腺癌的病例，侵及黏膜下的概率極高。

    2. 在結腸活檢中取到黏膜下層的概率：在復習1318例結腸活檢診斷為癌的病例中，先后由兩位病理醫(yī)師分別進行復查。初診不能肯定癌侵及黏膜下層的高達82.1%（1082/1318），經過復查這一比例也高達65.3%，雖然病理醫(yī)師在判斷癌是否侵及黏膜下層時肯定存在分歧。但這類病例可高達 65.3%～82.1%。

    3. 如何判斷癌侵及黏膜下層：結腸黏膜層厚度平均為0.86 mm。內鏡取材大小一般為2～3 mm，應該說活檢組織塊大小包括了黏膜下層。腫瘤組織內不論有無平滑肌纖維實際上絕大多數癌已侵及黏膜下層，在結腸、直腸活檢中未發(fā)現黏膜肌層最合理的解釋是腫瘤已將黏膜肌層破壞，在活檢標本中黏膜肌已不存在，黏膜下層的結構也因癌的破壞而不能肯定。

    4. 癌浸潤型生長的結果是會對黏膜肌進行浸潤和破壞：黏膜層加上黏膜肌層平均厚度為0.86 mm，很容易被破壞消失，在結腸活檢材料中，未發(fā)現平滑肌實際上是癌已將黏膜肌層破壞，已侵及到黏膜下層或更深部位。結腸活檢與手術后標本對照觀察，也證實在活檢中不能肯定癌侵及黏膜下層者實際上已是中晚期癌。當癌周有中等大小的血管、神經束、神經節(jié)及較大的淋巴管時，即使無平滑肌成分，也可判斷癌已侵及黏膜下層。浸潤性的癌周常伴纖維組織增生，形成局部硬化現象，可以作為癌浸潤的參考指標，但不能作為癌侵及黏膜下的根據。

    5. 結腸活檢無法肯定黏膜下層病理診斷的探討：現實的問題是，在結腸活檢中無法肯定癌侵及黏膜下層時如何進行病理診斷。我們的材料證實將這類腫瘤在結腸活檢中均診斷為“黏膜內高級別瘤變”（65.3%～82.1%），不僅與事實相距甚遠，而且也會給臨床如何處理帶來困惑。一個好的病理分類，最低標準是向臨床提供有價值的病理診斷，決定臨床進一步的治療措施。實際上結腸活檢提供的病理診斷有兩方面意義，如果診斷癌，臨床會采取手術治療；如果是黏膜內瘤變，臨床可能采取內鏡下腫瘤切除等較保守的治療。

    三、建議

    1. 肯定癌侵及黏膜下層：診斷結腸腺癌，進行手術切除治療。

    2. 活檢組織學肯定是癌，但不能肯定癌是否侵及黏膜下層：可診斷癌，黏膜內可見浸潤，注明取材未見黏膜下層，不能肯定癌浸潤程度。

    Fenoglio-Preiser主編在2008年第三版《胃腸病理學》中強調：在大腸活檢中如果發(fā)現癌侵及黏膜下，可以肯定診斷浸潤癌，但當無黏膜下結構則不能診斷浸潤癌，因為有可能為黏膜內癌。但病理報告中很少用黏膜內癌的診斷，因為容易讓臨床醫(yī)師以為是癌的診斷。

    3. 臨床醫(yī)師與病理醫(yī)師對結腸活檢病理診斷有共同認識尤為重要，利用內鏡、影像學等對患者進行全面檢查，決定進一步治療措施：這類病例大體有潰瘍或腫塊（＞3 cm）仍可考慮手術治療，占了絕大部分。極少數如臨床發(fā)現不支持結腸癌，如無明顯腫物或腫物較小，呈扁平息肉樣病變，可考慮內鏡隨訪避免過度診斷。在結腸活檢病理診斷中，組織學肯定為癌，但不能肯定侵及黏膜下層的病變，建議不使用黏膜內高級別瘤變的診斷，因為這些病例絕大多數是浸潤癌。這一診斷在結腸活檢中使用不但不能反應癌浸潤的事實，而且會帶來混亂。

    4. 在結腸活檢中，黏膜內腫瘤主要指低、高級別腺瘤（異型增生）：對于腺瘤及腺瘤癌變可根據國際Vienna分類[5]診斷為黏膜內低級別瘤變、黏膜內高級別瘤變、可疑癌變、癌變（標明可以判斷或不能判斷浸潤深度）。異型增生與黏膜內瘤變是同義語。我們在對結腸腺瘤結腸鏡活檢及有手術切除的病例進行對比回顧性復習中發(fā)現，124例診斷腺瘤，其中18例為低級別異型增生，106例為高級別異型增生，手術切除結腸標本后發(fā)現，腫瘤侵及黏膜下，肯定癌變的分別為1/18及7/106，共計8/124（6.5%），復查原結腸鏡活檢診斷無誤，這只能解釋為結腸鏡活檢有局限性，沒有取到病變的典型部位。病理醫(yī)師應和外科醫(yī)師進行密切溝通，理解活檢標本只是病變的一小部分，可能沒有表達病變本質。

    四、對WHO結腸直腸癌定義的理解

    上述建議是否違背了WHO定義的原則？如何理解WHO關于結腸只有當腫瘤穿透黏膜肌層至黏膜下層時才考慮為惡性？黏膜內癌診斷為高級別黏膜內瘤變的概念？WHO 的結腸癌定義和診斷標準是針對TNM分期的，在結腸Tis的概念與其他部位不同。“原位癌”指的是惡性成分尚未穿透它所產生處的上皮，“浸潤性癌”包含了所有穿透其下間質的腫瘤。任何程度的間質浸潤在所有非結腸、直腸部位中是一種非常重要的特點，因為腫瘤細胞可能進入間質淋巴管或血管，接下來便會有轉移的危險。然而在結腸、直腸，Tis（如原位癌）用來指上皮內的惡性成分以及那些已經侵及黏膜間質的癌（黏膜內癌），因為結腸黏膜在生物學上是獨特的。與胃（或事實上在整個身體內）及其他部位的黏膜相比，此部位發(fā)生腫瘤如浸潤至固有層內，并無區(qū)域淋巴結轉移的危險性。這也是將結腸和直腸黏膜內癌包含在Tis類的理由。

    此外，將“原位癌”用于結腸直腸癌可能會引起混淆，這取決于它是否被用于指代TNM分期的T類，或與其他上皮系統(tǒng)一樣僅被用于指代為上皮內瘤變。因此，提議用描述姓名詞“高級別上皮內瘤變”來指代Tis類的結腸、直腸腫瘤。高級別（重度）上皮內瘤變和上皮內癌應視為同義詞，因此這一概念只適用于手術切除標本，手術切除標本是進行TNM分期的最基本條件。當結腸癌手術后證實癌局限在黏膜內時，可診斷黏膜內高級別瘤變，按其他部位原位癌處理，避免過度治療。而結腸活檢中癌不能肯定浸潤到黏膜下層不能作為癌局限在黏膜層的判斷依據，不宜使用黏膜內瘤變的診斷。（結腸活檢大腸癌和癌前病變的病理診斷及其臨床意義 虞積耀）