中科院上海生科院營養(yǎng)所郭非凡研究組在最新研究中，首次發(fā)現(xiàn)了下丘腦核糖體S6K蛋白激酶（p70 S6K1）通過抑制黑素皮質(zhì)素受體4（MC4R）的表達，進而下調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平，參與機體能量代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控，揭示了亮氨酸缺乏時中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)外周脂質(zhì)和能量代謝的新機制。相關(guān)研究成果近日在線發(fā)表在國際學術(shù)期刊《糖尿病》上。

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營養(yǎng)感應信號通路與外周組織的代謝分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)系密切，其功能紊亂是促發(fā)代謝性疾病的重要原因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是下丘腦，在營養(yǎng)素感應和調(diào)控代謝過程中扮演重要角色。

    在前期研究中，該研究組發(fā)現(xiàn)了中樞注射亮氨酸能夠改變白色脂肪組織激素敏感脂肪酶的磷酸化水平，以及褐色脂肪組織解耦聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達水平；并且亮氨酸缺乏導致下丘腦中室旁核中CRH表達增加，進而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進外周脂質(zhì)和能量代謝。“但是，亮氨酸缺乏如何激活CRH進而調(diào)節(jié)外周能量代謝的分子機制尚不清楚。”

    博士生夏婷婷等人在研究員郭非凡的指導下研究發(fā)現(xiàn)，亮氨酸缺乏引起小鼠下丘腦中核糖體S6K1蛋白激酶活性顯著下降；而第三腦室注射腺病毒介導的持續(xù)激活S6K1（CA-S6K1）能有效阻斷亮氨酸缺乏引起的下丘腦室旁核中CRH表達增加、褐色脂肪組織UCP1表達增加以及機體能量消耗的增加。

    進一步研究證實，腦室注射CRH激素，能夠逆轉(zhuǎn)S6K1持續(xù)激活對亮氨酸缺乏導致代謝變化的影響；從而證實亮氨酸缺乏引起下丘腦S6K1表達下調(diào)，進而激活下丘腦室旁核中CRH表達，促進了外周脂質(zhì)和能量代謝；通過下丘腦原代細胞培養(yǎng)實驗，進一步揭示了S6K1對CRH的表達調(diào)控依賴于MC4R。

    這項研究首次證明了下丘腦CRH的表達受S6K1調(diào)控，而S6K1是亮氨酸缺乏引起能量代謝變化的核心調(diào)節(jié)因子。有關(guān)專家認為，這為進一步研究中樞感應氨基酸及調(diào)控外周能量代謝奠定了基礎(chǔ)，豐富了人們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控外周代謝的認識，有助于加深入們對肥胖及相關(guān)過代謝性疾病發(fā)生機制的理解。