哮喘是一種慢性的氣管變態(tài)反應(yīng)性炎癥，由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與。這些細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)和細(xì)胞因子，有的直接作用于氣管，有的通過(guò)神經(jīng)介質(zhì)間接作用于氣管，引發(fā)慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)。而腫瘤壞死因子TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物學(xué)活性的多肽，與機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)密切相關(guān)。適量的TNF-α對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，而其慢性刺激或大量釋放卻可以引起組織的免疫損傷。當(dāng)過(guò)敏原刺激時(shí)，肺的巨噬細(xì)胞活化，釋放TNF-α等一系列炎癥介質(zhì)，激活T淋巴細(xì)胞，而活化的T淋巴細(xì)胞分泌白介素-2和一氧化氮等介質(zhì)，參與氣道炎癥反應(yīng)過(guò)程及肺上皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。因此，TNF-α在哮喘發(fā)病中起到重要作用。研究表明TNF-α在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支氣管黏膜均有高水平表達(dá)。本文就TNF-α水平的變化及其基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病過(guò)程的關(guān)系綜述如下。

    1.TNF-α在哮喘病人外周血中的變化

    溫志紅等比較了哮喘急性發(fā)作期與緩解期血清中TNF-α的水平，發(fā)現(xiàn)發(fā)作期血清中TNF-α水平較緩解期、對(duì)照組明顯升高，提示TNF-α參與哮喘發(fā)病。并且緩解期使用激素組與未用激素組相比，前者TNF-α的水平下降更顯著，接近正常對(duì)照水平，這是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可抑制TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和活性，從而打斷炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕氣道炎癥反應(yīng)。其他大量報(bào)道均表明哮喘發(fā)作期TNF-α水平明顯高于緩解期和對(duì)照組，提示TNF-α與哮喘的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，TNF-α是一個(gè)判斷哮喘病情的指標(biāo)。

    2.TNF-α在哮喘病人痰中的變化

    趙海濤等利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）方法測(cè)定痰標(biāo)本中TNF-α的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)部分標(biāo)本可以成功地?cái)U(kuò)增出所需的PCR產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)哮喘組TNF-αmRNA的表達(dá)量與正常對(duì)照組相比有明顯差異，且與患者痰中嗜酸粒細(xì)胞百分比及病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示痰中TNF-α的mRNA表達(dá)量的增高可能預(yù)示著氣道炎癥，特別是嗜酸粒細(xì)胞炎癥的嚴(yán)重程度。但是，哮喘患者與慢支患者間TNF-αmRNA表達(dá)量無(wú)明顯差異，說(shuō)明TNF-α為一非特異性指標(biāo)。其他研究者也證明哮喘急性發(fā)作期中，痰中TNF-α水平明顯高于哮喘緩解期與正常對(duì)照。

    3.TNF-α在哮喘病人支氣管和肺泡灌洗液中的變化

    已有研究發(fā)現(xiàn)哮喘病人支氣管灌洗液中白細(xì)胞基礎(chǔ)分泌TNF-α增加，并且經(jīng)植物血凝素等刺激后，其分泌量呈數(shù)量級(jí)增加。薛玉文等檢測(cè)了26例哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中TNF-α水平，并分析其與患者肺功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示，哮喘患者肺泡灌洗液中TNF-α含量明顯高于正常人。王偉等以卵白蛋白致敏和吸入激發(fā)復(fù)制哮喘豚鼠模型，以L929細(xì)胞殺傷和MH60.BSF2細(xì)胞增殖反應(yīng)檢測(cè)TNF-α，發(fā)現(xiàn)哮喘豚鼠支氣管肺泡灌洗液及肺泡巨噬細(xì)胞上清液中TNF-α明顯升高并呈動(dòng)態(tài)改變。

    4.腫瘤壞死因子啟動(dòng)子基因多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性

    哮喘的發(fā)病受遺傳和環(huán)境等因素的影響。TNF-α為候選的哮喘易感基因之一。人TNF-α基因位于人類(lèi)染色體6p21.3上。遺傳學(xué)研究表明，該區(qū)域存在與哮喘發(fā)病相關(guān)的基因座位。在TNF-α啟動(dòng)子區(qū)-308位含有一個(gè)單堿基變異（G→A）取代，其突變型基因命名為T(mén)NF2,G→A的替換可使TNF-α轉(zhuǎn)錄水平升高6~7倍。有關(guān)TNF-α基因多態(tài)性與哮喘關(guān)系的研究多在白人患者中進(jìn)行，結(jié)果不一致。Moffatt對(duì)88個(gè)核心家系的413例對(duì)象進(jìn)行研究，結(jié)果表明哮喘患者中的TNF-α基因高表達(dá)與TNF-α啟動(dòng)子多態(tài)性（TNF-308*2）和LTα基因多態(tài)性（LTαNCOI*1）有關(guān)。Witte對(duì)236例研究對(duì)象進(jìn)行的病例研究也表明TNF-308*2等位基因與哮喘的發(fā)生有關(guān)。并且Albuqurque認(rèn)為T(mén)NF-308*1和LTαNCOI*2兩個(gè)等位基因可以使哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)性增加5倍。但是，Louis等的研究并未發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性與哮喘易感性及表型間存在相關(guān)性。Buckova和Shek在各自的研究中也未發(fā)現(xiàn)TNF-308的各等位基因在病例組和對(duì)照組之間的分布頻率存在差異。

    國(guó)內(nèi)也進(jìn)行了有關(guān)TNF-α基因多態(tài)性與哮喘關(guān)系的研究，結(jié)論也不盡一致。高金明等采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR-RFLP）方法探討了TNF-α基因多態(tài)性和哮喘遺傳易感性及哮喘表型的關(guān)系，結(jié)果顯示TNF-α22純合子在哮喘組的頻率高達(dá)20.8%,等位基因頻率為0.42,明顯高于健康對(duì)照組。這一結(jié)果提示，TNF-α22純合基因型和我國(guó)哮喘患者的易感性明顯相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)TNF-α22基因是哮喘發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是未發(fā)現(xiàn)TNF-α基因多態(tài)性與肺功能損害程度的相關(guān)性。而趙海軍等也研究了TNF-308等位基因和基因型在中國(guó)東北漢族哮喘患者和健康對(duì)照者之間分布情況，發(fā)現(xiàn)TNF-308等位基因在哮喘組和健康對(duì)照組之間的分布差異并無(wú)顯著性，TNF-308的3種基因型（GG、GA和AA）在哮喘組和健康對(duì)照組的分布差異也無(wú)顯著性。

    以上研究結(jié)果的矛盾可能與樣本數(shù)量不足及遺傳背景有關(guān)。要闡明TNF-α基因在哮喘發(fā)病中的作用，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和家系的數(shù)目。

    5.結(jié)論

    TNF-α是導(dǎo)致血管炎癥損傷和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的主要因素，它通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子如細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1、血管細(xì)胞粘附分子（VCAM）-1表達(dá)，誘導(dǎo)血小板活化因子及IL-1、IL-8的釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞粘附、游走、浸潤(rùn)及中性粒細(xì)胞脫顆粒、呼吸暴發(fā)，引起組織損傷。因此，TNF-α在哮喘的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用，其mRNA及蛋白水平均明顯上升，從而成為判斷哮喘發(fā)病過(guò)程、病情程度的一項(xiàng)敏感而非特異的指標(biāo)。