腹膜透析（peritonealdialysis,PD）是終末期腎臟病的主要替代治療方法之一。盡管PD具有操作簡單、較好地保護殘余腎功能和血液動力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點，然而PD過程中，腹膜長期與含糖非生理性的腹透液的接觸，反復(fù)發(fā)作的腹膜炎以及各種細胞因子包括轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等均可導(dǎo)致腹膜纖維化，最終引起PD的超濾失敗。更重要的是，腹膜纖維化是PD病人退出的主要原因之一，也是制約PD發(fā)展的主要障礙，而目前尚無有效防止對策。因此，探討PD相關(guān)腹膜纖維化的發(fā)生發(fā)展機制、尋找有效的治療靶標(biāo)，保護腹膜功能，是目前亟待解決的一個重要課題。

    研究表明，腹膜纖維化是多種因素共同作用的結(jié)果，主要包括以下幾個方面：

    1.腹膜透析液的生物不相容性

    目前，我國使用的腹透液均以葡萄糖作為滲透劑。當(dāng)非生理性的腹透液大量灌入腹腔內(nèi)，PD患者腹膜組織長期浸泡在含低pH、高糖、乳酸鹽和GDPs的腹透液中，改變了腹腔原來的生理狀態(tài)，不僅降低了腹腔的局部防御功能，而且使腹膜組織發(fā)生病理性改變。許多研究發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖和葡萄糖降解產(chǎn)物（GDPs）對腹膜組織的細胞具有直接的毒性作用，其通過破壞腹膜間皮細胞的緊密連接、縫隙連接和黏合連接，以及氧化應(yīng)激和線粒體途徑使腹膜間皮細胞發(fā)生凋亡，從而使腹膜間皮細胞的丟失，最終破壞了腹膜結(jié)構(gòu)的完整性。此外，腹膜透析液的刺激可使腹膜間皮細胞分泌大量的炎癥因子和細胞因子，包括TGF-β。已經(jīng)證明，TGF-β是重要的介導(dǎo)細胞對組織損傷的強效致纖維化因子。我們的研究顯示，高糖誘導(dǎo)的大鼠腹膜纖維化模型中，4周時腹膜組織明顯增厚、膠原Ⅰ表達明顯上調(diào)。，同時腹膜組織TGF-β/Smads信號通路高度活化。而阻斷TGF-β/Smads信號通路則顯著減輕大鼠腹膜的增厚和膠原I的上調(diào)表達。

    2.反復(fù)發(fā)作的腹膜炎

    腹膜炎與腹膜纖維化密切相關(guān)，炎性介質(zhì)導(dǎo)致腹膜纖維化的機制尚不十分清楚，但已經(jīng)證實炎癥細胞和炎癥介質(zhì)如白細胞介素21、腫瘤壞死因子等在腹膜功能受損和腹膜纖維化中起著關(guān)鍵作用。我們的研究表明，LPS能促進腹膜VEGF的表達，使腹膜新生血管的增生，從而增加腹膜轉(zhuǎn)運的有效濾過面積，減少超濾量。我們通過基因轉(zhuǎn)染上調(diào)大鼠腹膜組織表達Smad7則可以顯著抑制LPS介導(dǎo)的大鼠腹膜纖維化模型腹膜組織TGF-β1/Smad信號通路的高度活化，防止腹膜間皮細胞的轉(zhuǎn)分化過程、減少細胞外基質(zhì)的沉積和炎癥細胞的浸潤，預(yù)防或抑制大鼠腹膜纖維化的發(fā)生，改善腹膜功能。提示，表達抑制性信號蛋白Samd7對于PD相關(guān)腹膜纖維化的防止具有潛在臨床應(yīng)用價值。此外，我們新近的研究發(fā)現(xiàn)，在LPS相關(guān)的急性腹膜炎模型中，LPS誘導(dǎo)腹膜間皮細胞早期的自噬現(xiàn)象可以抑制LPS誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞凋亡，從而發(fā)揮保護腹膜間皮細胞和腹膜功能的作用。因此調(diào)控急性腹膜炎模型中自噬的發(fā)生率可能成為防止腹膜炎的一個新的治療靶點。

    3.腹膜纖維化相關(guān)的miRNA

    非編碼RNA，特別是微小分子RNA（miRNA）調(diào)控基因表達研究的興起為探索腎臟纖維化發(fā)生和發(fā)展的分子機制提供了新的手段。然而miRNA在腹膜纖維化中的作用及調(diào)控機制還所知甚少。我們對大鼠腹膜纖維化模型的芯片分析發(fā)現(xiàn)，大鼠腹膜纖維化的發(fā)生與miR-30a表達下降有關(guān)。在體外，TGF-β能時間依賴性地降低腹膜間皮細胞miR-30a的表達，而miR-30a靶基因snail的蛋白表達則顯著增加。提示TGF-β可能通過Smads非依賴信號通路實現(xiàn)對miR-30a的調(diào)節(jié)，進而影響纖維化進程。miRNA在腹膜纖維化中的作用機制尚未完全明確，但隨著對miRNA調(diào)控機制的深入探討，必將為腹膜纖維化的防止提供新的理論與治療手段。

    總之，PD相關(guān)性腹膜纖維化發(fā)生和發(fā)展的機制非常復(fù)雜，其中，提高腹透液的生物相容性、有效地防止腹膜炎以及基因治療技術(shù)的開展，將有助于延緩腹膜纖維化的進程，提高透析患者的生存質(zhì)量和長期存活。