多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，德國(guó) R?llig 教授最近將 MM 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及疾病診療進(jìn)行綜述，于 2014 年 12 月 23 日在線發(fā)表于 The Lancet 雜志上。

    MM 是一種腫瘤性疾病，以骨髓中克隆性漿細(xì)胞增殖、血清和尿液中可檢測(cè)出其分泌的單克隆免疫球蛋白為主要特點(diǎn)。隨著對(duì)骨髓微環(huán)境中腫瘤性漿細(xì)胞及骨髓龕位關(guān)系，及其在疾病進(jìn)展及治療耐藥中的作用的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，可更好的研究新的治療藥物，以達(dá)到與細(xì)胞抑制治療起協(xié)調(diào)作用。

    隨著自體干細(xì)胞移植技術(shù)及支持治療的改善，在過(guò)去的幾年時(shí)間里，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的使用，已經(jīng)大大地提高了患者的反應(yīng)率及生存率。目前臨床研究多集中在治療療效及生活質(zhì)量之間的平衡、最佳的治療順序、通過(guò)多種治療方式達(dá)到長(zhǎng)期緩解抑或治愈的問(wèn)題、高危冒煙骨髓瘤的搶先治療以及維持治療所起到的作用。

    隨著目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果逐漸得出，以及一系列令人振奮的新的治療方式，使得在未來(lái)持續(xù)改善患者的預(yù)后成為可能。

    流行病學(xué)

    MM 是一種惡性漿細(xì)胞疾病，易侵犯骨及骨髓，在歐洲及美國(guó)的年齡校正的年發(fā)病率為 6/10 萬(wàn)，在非裔美國(guó)人中的發(fā)病率是其 2-3 倍。

    MM 診斷的中位年齡為 69 歲，其中四分之三的患者在診斷時(shí)年齡超過(guò) 55 歲，三分**為男性。隨著更多有效治療措施的出現(xiàn)及支持治療的改進(jìn)，在過(guò)去二十多年的時(shí)間里，中位生存期由 3 年增加到 6 年。在美國(guó) 2006-2010 年期間，年齡校正的死亡率為 3.4/10 萬(wàn)。

    發(fā)病機(jī)制

    MM 具有較強(qiáng)的骨髓依賴、體細(xì)胞免疫球蛋白基因高度突變、無(wú) IgM 表達(dá)。與正常漿細(xì)胞不同的是，骨髓瘤細(xì)胞具有返回到低增殖狀態(tài)的潛能。

    微環(huán)境的作用

    目前有關(guān)骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互影響的研究多集中在細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與基質(zhì)的相互影響，生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子。微環(huán)境的細(xì)胞構(gòu)成包括骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、固有及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞，后者包括調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。骨髓瘤細(xì)胞及骨髓微環(huán)境的可相互影響。

    骨髓瘤干 / 祖細(xì)胞

    由于目前所有的治療措施，包括干細(xì)胞移植，均不能治愈多發(fā)性骨髓瘤，目前正在研究一種治療方式，能夠靶向根除一群能不斷補(bǔ)充腫瘤的細(xì)胞群。連續(xù)性移植模型及體外克隆試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MM 干細(xì)胞是 CD38-CD19+CD27+ 的 B 前體細(xì)胞群的一部分，不表達(dá) CD38、CD138 等骨髓瘤細(xì)胞的典型分子標(biāo)記。

    MM 的克隆演化

    全面的高分辨率基因組研究闡明了骨髓瘤在診斷及疾病進(jìn)展時(shí)的克隆組成，與之前所認(rèn)為不同的是，包括 MM 等腫瘤并非源于單個(gè)腫瘤干細(xì)胞，而是由多種不同克隆亞群的腫瘤細(xì)胞組成，并且具有很大的遺傳學(xué)差異性。

    在臨床上常出現(xiàn)雙克隆疾病，抑或在復(fù)發(fā)的 MM 患者出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白轉(zhuǎn)換，也更加支持這個(gè)理論。在 MM 自然病程中的克隆演化，以及疾病治療及復(fù)發(fā)過(guò)程中主要及次要克隆的轉(zhuǎn)化是目前一個(gè)新興領(lǐng)域。

    MM 的癥狀、診斷及疾病監(jiān)測(cè)

    癥狀性 MM 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有貧血、感染、溶骨性或骨質(zhì)疏松性骨病及腎功能衰竭，偶爾有部分患者在無(wú)癥狀期得以診斷?？傮w而言，對(duì)于 MM,目前較以往能夠得到更早的診斷。對(duì)于背部疼痛（尤其是老年患者），不明原因的貧血，需立即篩查是否存在 MM.

    MM 標(biāo)準(zhǔn)的篩查項(xiàng)目包括血清總蛋白，血尿蛋白電泳，血尿免疫固定電泳，血清免疫球蛋白游離輕鏈（FLC）的檢測(cè)，以及其他的指標(biāo)，包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐水平、電解質(zhì)測(cè)定、LDH 及β2- 微球蛋白水平等。對(duì)于可疑的 MM 患者，需進(jìn)行骨髓涂片或骨髓活檢。

    若血尿蛋白電泳可發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白、FLC 比例病理性異常、以及漿細(xì)胞比例≥10%,則可診斷為 MM.對(duì)于符合上述標(biāo)準(zhǔn)但漿細(xì)胞比例<10% 的患者，若單克隆蛋白≥3g/100ml 時(shí)，同樣可診斷為 MM.對(duì)于不分泌型 MM,其診斷需要求骨髓漿細(xì)胞比例超過(guò) 30% 或活檢發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞瘤。

    對(duì)于骨及骨外單一部位的漿細(xì)胞受累，并且骨髓漿細(xì)胞比例<10% 及較低的單克隆蛋白水平，則可診斷為孤立性漿細(xì)胞瘤，其在預(yù)后及治療方面，同癥狀性 MM 均明顯不同。對(duì)于 MM 患者，出現(xiàn)終末器官損害是治療的適應(yīng)癥，無(wú)終末器官損害的 MM 稱之為冒煙型 MM.

    MM 患者需進(jìn)行全身放射性骨質(zhì)檢查，以發(fā)現(xiàn)溶骨性損害、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及病理性骨折。當(dāng)出現(xiàn)癥狀的部位通過(guò)常規(guī) X 線未發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，可以應(yīng)用 MRI 級(jí) PET-CT 檢查。

    對(duì)于具有單克隆球蛋白的患者，但骨髓漿細(xì)胞比例<10% 或較低的 M 蛋白水平，則診斷為意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥 （MGUS），其無(wú)需治療但需定期隨訪，因?yàn)槠渚哂羞M(jìn)展為 MM 的潛在可能，其每年僅有約 1% 的患者進(jìn)展為 MM.

    對(duì)于出現(xiàn)腎病綜合征、心力衰竭、非糖尿病患者的神經(jīng)病變、超聲心動(dòng)圖提示左室肥大而無(wú)相應(yīng)的心電圖表現(xiàn)、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、正常影像學(xué)表現(xiàn)的肝腫大及蛋白尿的患者，需仔細(xì)評(píng)估以明確是否因輕鏈分泌而致的輕鏈淀粉樣變性。

    為了檢測(cè)治療反應(yīng)及監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)度，血清 M 蛋白是一種良好的替代指標(biāo)。對(duì)于輕鏈型 MM,24h 尿本周氏蛋白 （B-J 蛋白 ） 可用于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)；對(duì)于非輕鏈型 MM,FLC 是監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)有用指標(biāo)；對(duì)于少數(shù)不分泌型 MM,僅有骨髓漿細(xì)胞計(jì)數(shù)及臟器損害能用于檢測(cè)疾病及疾病療效評(píng)估。

    流式細(xì)胞術(shù)、熒光原位雜交、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等檢測(cè)技術(shù)能夠用于 MM 微小殘留病（MRD）的檢測(cè)，其也更新了疾病完全緩解的定義，并且可以將治療起反應(yīng)的患者分為 MRD 陽(yáng)性及陰性兩大類，而兩類患者在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）方面具有顯著性差異。

    疾病治療

    治療指征

    冒煙型 MM 無(wú)治療指征，但需監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，因?yàn)樵缙趩?dòng)治療并不能臨床獲益。該疾病在前 5 年進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)最大，隨后逐漸減低，前 5 年疾病總的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為每年 10%,接下來(lái) 5 年為每年 3%,再接下來(lái)的 10 年每年僅約 1%.對(duì)于高危冒煙型 MM,建議入組臨床試驗(yàn)。

    終末器官損害主要是依據(jù) CRAB 標(biāo)準(zhǔn)，即高鈣、腎功能衰竭、貧血及骨質(zhì)破壞，這些癥狀與漿細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)且不能由相關(guān)疾病進(jìn)行解釋。

    此外，侵襲性骨髓瘤誘發(fā)的腎功能不全，應(yīng)在肌酐達(dá)到 177 μmol/L 之前即啟動(dòng)治療。如果能夠早期治療，MM 導(dǎo)致的腎功能衰竭是可以逆轉(zhuǎn)的。當(dāng)確定有管型腎病時(shí)，需盡快啟動(dòng)適當(dāng)?shù)闹委煷胧Ｒ坏┗颊叩哪I功能損害達(dá)到緩解后，其預(yù)后類似于無(wú)腎功能損害的患者。

    局部疾病控制及系統(tǒng)性治療

    對(duì)于孤立性骨及骨外的漿細(xì)胞瘤，給予根治放射治療，使局部累積照射劑量達(dá)到 45Gy 及以上。如果需要的話，骨外的損害部位可進(jìn)行外科切除。盡管治愈是孤立性漿細(xì)胞瘤治療的首要目標(biāo)，但其進(jìn)展為系統(tǒng)性 MM 的比例仍達(dá) 30-60%,因此也需要定期隨訪。

    對(duì)于具有終末器官損害的系統(tǒng)性、活動(dòng)性 MM 患者，需給予全身性化療以預(yù)防進(jìn)展及減少疾病誘發(fā)的癥狀。對(duì)于系統(tǒng)性治療后達(dá)非常好的部分緩解（VGPR）及完全緩解（CR）患者，其具有更好的長(zhǎng)期生存。因此新的治療措施的目標(biāo)是增加所有患者的反應(yīng)率。對(duì)于老年患者，同樣需要考慮到副作用及生活質(zhì)量，因?yàn)楦玫木徑饴什⒉灰欢▽?duì)應(yīng)于生存獲益。若骨質(zhì)相關(guān)的并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)，可考慮手術(shù)及放射療法。

    自體干細(xì)胞移植

    同傳統(tǒng)的細(xì)胞抑制治療相比，大劑量清髓性化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植能夠明顯延長(zhǎng)患者生存，其已成為 MM 治療的一個(gè)重要組成部分。由于其毒副作用較強(qiáng)及多數(shù) MM 患者年齡均較大，全面的評(píng)估患者是否適合移植至關(guān)重要。

    認(rèn)為患者適合移植的最常見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)有：患者傾向于移植，年齡在 65-70 歲之間，無(wú)器質(zhì)性心肺疾病、腎臟疾病及肝功能異常，以及其它不能控制的并發(fā)癥，如糖尿病等。

    符合條件的患者在予標(biāo)準(zhǔn)的一線誘導(dǎo)治療達(dá)緩解后，接受馬法蘭進(jìn)行清髓性處理，對(duì)于老年患者或有實(shí)質(zhì)性臟器功能損害的患者，需接受減低劑量的馬法蘭進(jìn)行預(yù)處理。

    法國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，串聯(lián)移植優(yōu)于單次移植，然而這種獲益僅限于在首次移植后未達(dá)到 VGPR 的患者。源自一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述的結(jié)果顯示，串聯(lián)移植與單次移植患者的 OS 無(wú)顯著性差異，但前者具有更高的無(wú)事件生存率（EFS）及總反應(yīng)率。

    目前多數(shù)臨床中心在開(kāi)始僅進(jìn)行單次自體移植，其中一個(gè)原因是在誘導(dǎo)治療中使用目前新的治療藥物，可使化療后完全緩解率增加一倍以上。此外多個(gè)非隨機(jī)試驗(yàn)顯示，在復(fù)發(fā)患者中，干細(xì)胞移植能再次起效。

    大劑量治療在新的治療藥物應(yīng)用之前已顯示具有益處，并且 Meta 分析顯示其可改善 EFS,因此自體干細(xì)胞移植多年來(lái)一直備受爭(zhēng)議。然而，這些納入新藥的隨機(jī)試驗(yàn)初期結(jié)果已顯示，大劑量治療對(duì)于持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存具有重要作用。

    雖然盡快行自體移植是目前標(biāo)準(zhǔn)治療的一項(xiàng)方案，但回顧性分析建議在目前新藥層出不窮的時(shí)代，應(yīng)推遲自體移植時(shí)間，直到復(fù)發(fā)，并且患者無(wú)不良預(yù)后因素。

    不適合移植患者的一線治療

    許多 MM 患者因年齡大而不適合大劑量治療，對(duì)于這類患者，因強(qiáng)調(diào)患者對(duì)治療的耐受性，以減少過(guò)度的治療相關(guān)死亡率?；颊邞?yīng)給以多個(gè)循環(huán)周期的治療，因?yàn)橹委煼磻?yīng)的程度會(huì)隨著時(shí)間逐漸增加。

    生活質(zhì)量是目前疾病治療中特別強(qiáng)調(diào)的問(wèn)題，尤其是針對(duì) MM 這類不能治愈的疾病。為避免過(guò)度治療可能帶來(lái)的毒副作用及提高患者對(duì)治療的耐受性，我們需考慮到根據(jù)年齡減低劑量、修改治療方案及提供足夠的支持治療。

    標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇包括馬法蘭、強(qiáng)的松等傳統(tǒng)藥物及免疫調(diào)節(jié)藥、蛋白酶體抑制劑等新興治療藥物。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在 MP 方案（馬法蘭 + 強(qiáng)的松）中加用沙力度胺能夠增加反應(yīng)率及無(wú)進(jìn)展生存率，并可能提高總體生存率。

    來(lái)自一項(xiàng)大型國(guó)際臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在 MP 方案中加用蛋白酶體抑制劑硼替佐米較 MP 方案具有更好的療效，并且明顯改善生存預(yù)后。但仍沒(méi)有用于比較 MP 聯(lián)合沙力度胺及 MP 聯(lián)合硼替佐米的隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道。

    然而，最新的一項(xiàng) Meta 分析顯示，盡管 MP 聯(lián)合硼替佐米較聯(lián)合沙力度胺具有更高的反應(yīng)率，但是兩者之間 PFS 及 OS 并無(wú)顯著性差異。另一項(xiàng)針對(duì)兩者比較的間接 Meta 分析表明，MP 聯(lián)合硼替佐米在完全反應(yīng)率及 3/4 級(jí)不良事件的發(fā)生率上可使患者明顯受益，除此之外，兩種方案之間所有的治療結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    由于聯(lián)合治療具有生存獲益，因此如果患者可以耐受的情況下，優(yōu)先選擇 MP 聯(lián)合硼替佐米和 MP 聯(lián)合沙力度胺方案。

    對(duì)于老年 MM 患者，來(lái)那度胺聯(lián)合**是一種有效的治療方案。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，與 MP 聯(lián)合沙力度胺方案相比，來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量**治療多個(gè)循環(huán)后，其具有更高的反應(yīng)率及類似的 PFS.

    當(dāng)給予沙力度胺及來(lái)那度胺治療時(shí)，需采用預(yù)防性抗血栓措施；在應(yīng)用硼替佐米治療時(shí)，推薦預(yù)防性應(yīng)用阿昔洛韋，以預(yù)防帶狀皰疹活化。在治療過(guò)程中需仔細(xì)的臨床監(jiān)測(cè)并進(jìn)行劑量調(diào)整，以減少治療的毒副作用并確保患者能夠堅(jiān)持治療，為達(dá)到更高的反應(yīng)率及為長(zhǎng)期緩解提供最大的機(jī)會(huì)。

    為減少 MM 治療的毒性作用，接受沙力度胺及來(lái)那度胺治療時(shí)可能需要減少治療劑量；然而，接受沙力度胺治療的患者，可能還需要輕瀉藥。對(duì)于硼替佐米誘導(dǎo)的多神經(jīng)病，可有 3 大預(yù)防措施，分別為：延長(zhǎng)每個(gè)循環(huán)中的用藥間隔時(shí)間，將第 1、4、8、11 天用藥改為第 1、8、15、22 天使用；使用皮下注射而非靜脈使用；減低劑量。

    適合移植患者的一線治療

    與不適合大劑量治療的 MM 患者相比，適合者多為年輕、體健患者。由于患者的生存同治療反應(yīng)的深度具有正相關(guān)，因此誘導(dǎo)治療的目標(biāo)是在大劑量治療前達(dá)到最大的反應(yīng)，其在自體移植后會(huì)對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)化為更高的緩解率。

    因此有許多有效、強(qiáng)化措施用于改善治療結(jié)果，類似于不適合移植的患者，沙力度胺、來(lái)那度胺及硼替佐米等新藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物，較既往的標(biāo)準(zhǔn) VAD 方案（長(zhǎng)春新堿 + 阿霉素 + **），具有更高的反應(yīng)率。因此，若能獲得相應(yīng)藥物且無(wú)醫(yī)學(xué)禁忌時(shí)，需應(yīng)用聯(lián)合這些新藥的方案作為誘導(dǎo)治療。

    包含一種或兩種新藥的三藥聯(lián)合方案較兩藥聯(lián)合方案具有更高的反應(yīng)率，如硼替佐米 + **聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素或沙力度胺等。但是增加第四種藥物用于誘導(dǎo)治療，并未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步增加反應(yīng)率。

    基于這些研究，專家及指南優(yōu)先推薦應(yīng)用三藥聯(lián)合方案對(duì)適合移植的患者進(jìn)行 3 到 6 個(gè)循環(huán)的誘導(dǎo)治療，若存在禁忌癥時(shí)，可選擇兩藥聯(lián)合方案。但目前仍需要用于比較不同的一線方案、兩藥及三藥聯(lián)合方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其不僅要考慮疾病進(jìn)展，同樣需考慮總體生存。

    鞏固及維持治療

    為進(jìn)一步減少自體移植后患者體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷，可在移植后再進(jìn)行少數(shù)幾個(gè)循環(huán)的治療，這種治療措施稱之為鞏固治療，其可以提高反應(yīng)的深度。

    隨著與傳統(tǒng)抗 MM 藥物相比具有更低毒副作用的新藥問(wèn)世，其已復(fù)活了連續(xù)治療或維持治療的概念。既往的維持藥物有激素、干擾素等，其具有較弱的治療效果，并且因長(zhǎng)期的副作用及耐受性差而嚴(yán)重受限。

    沙力度胺作為第一種新藥，已有大量患者接受沙力度胺進(jìn)行持續(xù)治療。針對(duì)適合移植患者隨機(jī)試驗(yàn)的 Meta 分析顯示，與非維持患者相比，使用沙力度胺進(jìn)行維持治療能夠明顯改善 PFS 及 OS.

    這些陽(yáng)性結(jié)果需考慮可能存在的長(zhǎng)期毒副作用，其中最主要的是周圍神經(jīng)病，從而導(dǎo)致治療時(shí)間縮短。在一項(xiàng)有關(guān)沙力度胺維持治療的大的臨床試驗(yàn)中，具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者在應(yīng)用沙力度胺維持治療后，其 OS 較非維持治療組明顯縮短，導(dǎo)致這種差異的原因是沙力度胺維持治療組耐藥性疾病的發(fā)生率更高，而其對(duì)挽救治療的反應(yīng)較差。

    四項(xiàng)針對(duì)老年患者在 MPT 方案化療后應(yīng)用沙力度胺維持治療的臨床試驗(yàn)中，僅一項(xiàng)研究顯示其能使 OS 延長(zhǎng)。

    來(lái)那度胺作為第二種新藥，已經(jīng)在三個(gè)大型臨床試驗(yàn)中進(jìn)行廣泛的研究。與沙力度胺相比，由于其毒副作用較少且主要為血液學(xué)副作用，因此長(zhǎng)期應(yīng)用是可行的。

    IFM-2005 及 CALGB-100104 是兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)大劑量治療后應(yīng)用來(lái)那度胺維持治療的療效。IFM-2005 試驗(yàn)顯示，中位隨訪 45 個(gè)月，來(lái)那度胺較安慰劑能明顯延長(zhǎng) PFS;CALGB-100104 試驗(yàn)中位隨訪 34 個(gè)月，患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間較安慰劑明顯延長(zhǎng)；盡管 IFM-2005 試驗(yàn)顯示來(lái)那度胺并不能使 OS 獲益，但是 CALGB-100104 試驗(yàn)表明來(lái)那度胺組 3 年 OS 較安慰劑明顯增加。

    另一項(xiàng)研究探討對(duì)于不適合大劑量治療的老年患者，來(lái)那度胺維持治療的作用。結(jié)果顯示，MP 聯(lián)合來(lái)那度胺組的 PFS 是 14 個(gè)月，當(dāng)在聯(lián)合治療后加用來(lái)那度胺維持治療時(shí)，PFS 可延長(zhǎng)至 31 個(gè)月；中位隨訪 30 個(gè)月，兩組間 OS 無(wú)顯著性差異。

    在三項(xiàng)試驗(yàn)中，接受來(lái)那度胺維持治療的患者，第二原發(fā)性惡性腫瘤較非維持治療組增加。FIRST 臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，對(duì)于 MM 患者，持續(xù)給予一線的來(lái)那度胺聯(lián)合**方案治療直至疾病進(jìn)展，而非給予固定循環(huán)次數(shù)的方案治療，其 PFS 及 OS 能夠明顯延長(zhǎng)。

    盡管第三種新藥硼替佐米是非經(jīng)口給藥，Dutch-Germa 隨機(jī)試驗(yàn)表明應(yīng)用硼替佐米進(jìn)行維持治療是可行的，該試驗(yàn)將基于硼替佐米的方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療后硼替佐米維持治療，同 VAD 方案后應(yīng)用沙力度胺進(jìn)行維持治療進(jìn)行比較，維持治療中主要的不良反應(yīng)是感染、神經(jīng)病變及胃腸道癥狀。

    中位隨訪 41 個(gè)月后，硼替佐米組的 PFS 較沙力度胺組明顯延長(zhǎng)；兩組 5 年 OS 分別為 61% 及 55%,在 Cox 回歸模型中，僅在對(duì)不平衡危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，兩組的差異才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硼替佐米組出現(xiàn)第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

    另有一項(xiàng)研究由于評(píng)價(jià) MM 患者自體干細(xì)胞移植后應(yīng)用 6 個(gè)循環(huán)的硼替佐米進(jìn)行鞏固治療，同非鞏固治療的療效差異。中位隨訪 38 個(gè)月，兩組的 PFS 分別為 27 個(gè)月及 20 個(gè)月（P=0.05），而兩組的 3 年 OS 均為 80%.其耐受性是可以接受的，其中硼替佐米鞏固治療組嚴(yán)重神經(jīng)病變的發(fā)生率更高。

    總體來(lái)講，維持治療的概念仍是一個(gè)具有爭(zhēng)議的問(wèn)題。支持者強(qiáng)調(diào)其能夠延長(zhǎng) PFS,并能潛在使 OS 獲益，其耐受性尚可并且具有可控制的副作用。反對(duì)者更關(guān)心無(wú)化療緩解期，而其是影響患者生活治療的重要因素，并且強(qiáng)調(diào) OS、副作用、出現(xiàn)第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)等不確定的結(jié)果，以及高昂的治療花費(fèi)。

    到目前為止，仍沒(méi)有一種藥物被批準(zhǔn)由于維持治療，專家認(rèn)為針對(duì)個(gè)體患者的治療決定需仔細(xì)平衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，因?yàn)榈侥壳盀橹谷晕催_(dá)成廣泛統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

    異基因干細(xì)胞移植

    針對(duì) MM 患者進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植已經(jīng)有幾十年的歷史。盡管在預(yù)處理的耐受性、支持治療及供者選擇方面得以改進(jìn)，異基因干細(xì)胞移植所具有的強(qiáng)有力抗腫瘤效果在一定程度上因移植相關(guān)的并發(fā)癥所抵消，其中最主要是移植物抗宿主病（GVHD）。到目前為止，多數(shù)研究仍未報(bào)道異基因移植患者具有較高的生存，因此對(duì)于大多數(shù) MM 患者，異基因干細(xì)胞移植仍非是一種能夠明確治愈疾病的手段。

    總體來(lái)說(shuō)，對(duì)于未經(jīng)選擇的 MM 患者，并不支持常規(guī)應(yīng)用異基因移植作為前期治療。然而僅有少數(shù)年齡在 30-40 歲的 MM 患者，更加傾向于在清髓性治療后選擇異基因干細(xì)胞移植，因?yàn)檫@類患者很難通過(guò)傳統(tǒng)的治療達(dá)到 5-10 年的生存。

    復(fù)發(fā)及進(jìn)展期患者的治療

    對(duì)于復(fù)發(fā)及進(jìn)展期患者的治療決策，需仔細(xì)權(quán)衡療效、風(fēng)險(xiǎn)及患者的生活質(zhì)量。其不僅決定選擇何種治療方案，而且決定何時(shí)啟動(dòng)治療。

    當(dāng)出現(xiàn) CRAB 癥狀為特征的臨床復(fù)發(fā)時(shí)，需立即治療；然而，對(duì)于生化復(fù)發(fā)患者，如僅僅血或尿中蛋白標(biāo)記物增加而無(wú)癥狀時(shí)，即便符合正式的復(fù)發(fā)及進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，仍需首先觀察動(dòng)力學(xué)，增殖性復(fù)發(fā)較緩慢復(fù)發(fā)的 MM 患者，需更快啟動(dòng)治療。如果單克隆蛋白的倍增時(shí)間≤2 個(gè)月，即便不符合 CRAB 標(biāo)準(zhǔn)，仍需啟動(dòng)治療。

    對(duì)于復(fù)發(fā)性 MM 患者，有多種治療選擇，包括傳統(tǒng)的細(xì)胞抑制劑，如馬法蘭、環(huán)磷酰胺及苯達(dá)莫司汀、脂質(zhì)體阿霉素及激素，以及新的藥物，如沙力度胺、來(lái)那度胺及硼替佐米等。多數(shù)推薦的治療方案包括這些藥物的組合。

    泊馬度胺作為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，用于之前至少接受 2 個(gè)療程含來(lái)那度胺及硼替佐米的方案治療，并且在末次治療結(jié)束的 60 天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。

    即使對(duì)于來(lái)那度胺及硼替佐米耐藥的患者，泊馬度胺仍是有效的。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，其較大劑量**，具有更高的反應(yīng)率、PFS 及 OS,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其最常報(bào)道的副作用為血液學(xué)毒性及發(fā)熱性粒細(xì)胞減低。

    卡非佐米作為另一種被批準(zhǔn)的藥物，是一種新的蛋白酶體抑制劑，其對(duì)之前進(jìn)行大劑量治療的患者展現(xiàn)活力，并且較硼替佐米具有更低的神經(jīng)毒性。

    卡非佐米已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于之前至少接受 2 個(gè)療程含硼替佐米及免疫調(diào)節(jié)劑的方案治療，并且在末次治療結(jié)束的 60 天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。早期試驗(yàn)中最常見(jiàn)的副作用疲勞、貧血、惡心及血小板減少。

    選擇一種特定的治療方案取決于年齡、行為狀況、合并癥及之前存在的毒副作用等患者相關(guān)因素，疾病的特點(diǎn)及疾病的侵襲性等。

    對(duì)于既往有反復(fù)及嚴(yán)重血栓栓塞事件的患者，需謹(jǐn)慎使用沙力度胺、來(lái)那度胺及硼替佐米等藥物，并給以適當(dāng)?shù)念A(yù)防。對(duì)于具有神經(jīng)病變及胃腸道疾病的患者，硼替佐米及沙力度胺應(yīng)避免使用或減量使用。

    腎功能不全的患者需限制馬法蘭、環(huán)磷酰胺、多柔吡星及來(lái)那度胺的應(yīng)用劑量。激素作為多數(shù)復(fù)發(fā)方案中的組成部分之一，尤其對(duì)于因血液學(xué)異常而其它的藥物需減量使用或不能使用的患者，激素可作為有用的單一療法。

    如果復(fù)發(fā)及進(jìn)展出現(xiàn)在一段較長(zhǎng)的無(wú)化療緩解期之后，重新應(yīng)用之前的特定的藥物通常是可行的。美國(guó)將其定義為 6 個(gè)月，而歐洲推薦為 12 個(gè)月。大量前瞻性及回顧性研究顯示，在后期重新使用硼替佐米是可行的，并且可使大部分病人達(dá)緩解。重新使用免疫調(diào)節(jié)劑，主要是來(lái)那度胺，同樣可行并且可以具有較高的反應(yīng)率，即便是對(duì)那些使用來(lái)那度胺維持治療后復(fù)發(fā)的患者。

    對(duì)于新藥仍耐藥的患者，可考慮復(fù)雜的藥物組合及參與實(shí)驗(yàn)性藥物的臨床試驗(yàn)。對(duì)于年齡<50 歲的年輕患者并且具有 HLA 相合的同胞供者時(shí)，可在減低劑量的預(yù)處理的情況下進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植，尤其適用于診斷后兩年內(nèi)的患者。

    支持治療

    MM 患者最重要的支持治療是對(duì)骨質(zhì)破壞的患者使用雙磷酸鹽類藥物，因?yàn)槠淇蓽p少病理性椎骨骨折、骨骼相關(guān)事件及骨痛。依據(jù)指南，雙磷酸鹽類藥物初診后至少應(yīng)用 2 年。

    雙磷酸鹽類藥物可以和維生素 D3 及鈣劑同時(shí)使用。因其具有顎骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，所有患者在使用雙磷酸鹽類藥物治療前均需接受牙科檢查，并且慎行侵襲性牙科操作。

    未來(lái)展望

    隨著對(duì) MM 發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，許多新的、有效的針對(duì) MM 細(xì)胞及微環(huán)境的靶向治療藥物的研制，以及更加有效的支持策略，使得 MM 在過(guò)去 20 多年的時(shí)間里，中位 OS 得以延長(zhǎng)，其主要?dú)w功于引入自體干細(xì)胞移植、新藥及雙磷酸鹽類藥物。然而，對(duì)于多數(shù)患者，MM 仍然認(rèn)為是一種不可治愈的疾病。

    目前有一種治愈抑或控制疾病的爭(zhēng)論，即 MM 是應(yīng)該運(yùn)用多藥方案進(jìn)行積極治療以達(dá)到完全緩解，還是采用序貫的疾病控制方式，而后者更強(qiáng)調(diào)生活質(zhì)量及總生存期。

    盡管有多種積極的方案看起來(lái)適合具有不良預(yù)后的年輕患者，但我們需謹(jǐn)記治療相關(guān)的并發(fā)癥，僅有少數(shù)患者達(dá)到長(zhǎng)期緩解，以及到目前為止該類患者顯示僅有較短生存期。此外，對(duì)于持續(xù)的完全緩解，到底是因疾病的侵襲性較低所致還是治療所起的效果，仍不是很清楚。

    由于在強(qiáng)化治療后，達(dá)到治愈及持久緩解是極少甚至不可能的，因此對(duì)于年齡體弱或非高?；颊邞?yīng)著重疾病控制，如達(dá)到非輸血依賴的穩(wěn)定平臺(tái)期、腎功能穩(wěn)定、骨病不進(jìn)展、高生活治療及改善生存，而非達(dá)到完全緩解。

    在未來(lái)短期時(shí)間內(nèi)，一個(gè)大的挑戰(zhàn)是如何對(duì)生物學(xué)特征明確，但是不同亞群的 MM 患者建立一種合理的劑量及聯(lián)合治療方案，以避免對(duì)低?；颊呒安荒苣褪茌^強(qiáng)化療方案的患者進(jìn)行過(guò)度治療。然而，較強(qiáng)的方案可用于年輕體健的患者，因?yàn)檫@類患者更可能從中取得長(zhǎng)期獲益。

    這種分層方案較難在前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，其需要大的研究機(jī)構(gòu)的協(xié)調(diào)和作及國(guó)際性分子診斷網(wǎng)絡(luò)。隨著我們對(duì)疾病過(guò)程中何時(shí)選擇某種特定的藥物的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，以及臨床上正在研發(fā)的多種具有希望的新藥，我們相信 MM 患者的預(yù)后將在未來(lái)得到持續(xù)的改善。