當(dāng)前微生物組學(xué)已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，這一領(lǐng)域的內(nèi)在改變是將過去認(rèn)為導(dǎo)致疾病的微生物作為生物體功能的一部分，但是微生物和宿主之間互惠互利的關(guān)系形成基礎(chǔ)，是理解微生物組學(xué)的核心問題，但許多人并不關(guān)心。

    這個(gè)問題要從一個(gè)海洋動(dòng)物夏威夷短尾烏賊談起。夏威夷短尾烏賊居住在深海黑暗之處。它們能夠與發(fā)光細(xì)菌費(fèi)氏弧菌形成共生關(guān)系，并通過一個(gè)特殊的光器官內(nèi)寄宿著這些細(xì)菌，從而控制照明強(qiáng)度和方向。該器官能夠形成許多光線，它所產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞也能夠感受到這些光線，其內(nèi)部裝載的蛋白質(zhì)能夠探測到光線。這個(gè)光線器官事實(shí)上是一對原始眼，裝配著自己的“虹膜”和“透鏡”.看上去就像這種烏賊裝配著活生生的一對“可視手電筒”.

    在海洋中，這些細(xì)菌發(fā)出的光亮與夜空傾瀉而下的月光類似，發(fā)光的細(xì)菌能讓烏賊和背景接近，這類似于變色龍改變皮膚顏色的功能，通過這種高超的“隱形”工具，烏賊可以和容易獲得食物。從海底向上看，烏賊可以隱形，如果從海面向下觀察，烏賊可以發(fā)出光彩迷人的熒光，非常漂亮。

    美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校動(dòng)物學(xué)教授Margaret McFall-Ngai就是專門利用這些美麗的動(dòng)物研究動(dòng)物和微生物相互關(guān)系的科學(xué)家。正是她們的前期研究，給微生物組研究打下重要理論基礎(chǔ)。

    McFall-Ngai研究的科學(xué)問題就是短尾烏賊和費(fèi)氏弧菌之間的合作關(guān)系，經(jīng)過26年的辛苦研究，她們獲得了非常重要的證據(jù)，回答了在建立這種合作關(guān)系上，費(fèi)氏弧菌為什么會(huì)成為短尾烏賊的必然寄生菌，而且這種合作關(guān)系不僅是幫助短尾烏賊獲得“隱形”工具，而且能和免疫系統(tǒng)相互作用，調(diào)節(jié)短尾烏賊生物鐘，甚至改變?yōu)踬\的身體結(jié)構(gòu)，影響其早期發(fā)育過程。

    其中一些發(fā)現(xiàn)讓McFall-Ngai開創(chuàng)了新的研究領(lǐng)域。1978年McFall-Ngai開始學(xué)術(shù)生涯，當(dāng)時(shí)微生物學(xué)家將研究重點(diǎn)放在微生物作為病原體和導(dǎo)致疾病的原因上，最近10年，隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家有能力識(shí)別生活在人和其他動(dòng)物體內(nèi)的上萬億種微生物，發(fā)現(xiàn)了這些微生物如何促進(jìn)宿主的發(fā)育、消化甚至是行為。這一研究領(lǐng)域被稱為元基因組學(xué)，已經(jīng)是當(dāng)前生物學(xué)最熱門的領(lǐng)域之一。McFall-Ngai的早期研究為這一領(lǐng)域奠定了重要的理論基礎(chǔ)。加州理工學(xué)院地球生物學(xué)家Dianne Newman表示，McFall-Ngai在該領(lǐng)域的開創(chuàng)性的研究，使元基因組學(xué)成為很有吸引力的話題。

    不過微生物組研究的喜憂參半。這一領(lǐng)域的科學(xué)家將重點(diǎn)放在大批微生物測序和尋找對健康產(chǎn)生重要影響的細(xì)菌類型等方面，烏賊和費(fèi)氏弧菌之間合作關(guān)系的研究并沒有受到持續(xù)必要的重視。研究人員表示，研究微生物組必須認(rèn)真學(xué)習(xí)理解McFall-Ngai提出的烏賊—細(xì)菌共生關(guān)系，通過這種簡單的關(guān)系才能深入理解宿主和微生物的關(guān)系。這就好象用海兔神經(jīng)元的學(xué)習(xí)記憶現(xiàn)象理解高等生物大腦的學(xué)習(xí)功能。人類微生物組研究領(lǐng)軍人物華盛頓大學(xué)教授Jeff Gordon說，充分利用這種體系所展現(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)非常重要。

    烏賊研究屬于冷門學(xué)科，McFall-Ngai的個(gè)性就喜歡走別人不走的路。McFall-Ngai的搭檔微生物學(xué)家Ned Ruby回憶第一次在洛杉磯遇到McFall-Ngai時(shí)的印象，她開車總希望走別人不常走的路線，即使路程更長，她也樂于嘗試。問他為什么這樣，McFall-Nga說我們永遠(yuǎn)不知道高速公路何時(shí)被關(guān)閉。她喜歡四處探尋，然后選擇合適路線。這也是她研究的習(xí)慣模式。

    在研究生時(shí)期，McFall-Ngai癡迷于生物體發(fā)光現(xiàn)象，她研究一種攜帶發(fā)光菌的魚。她想弄清楚這種合作關(guān)系是如何開始的，但是研究遭遇挫折，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室里很難養(yǎng)活這種魚。后來一位同事提醒她嘗試一種烏賊，胚胎學(xué)家使用這種夏威夷附近淺海礁石平臺(tái)上的烏賊，但從沒有人研究過這種動(dòng)物和體內(nèi)細(xì)菌的關(guān)系，1988年McFall-Ngai為此專門來到夏威夷。

    為開展這一研究，她需要細(xì)菌學(xué)家的幫助，就這樣Ruby成為她的學(xué)術(shù)搭檔，兩人在洛杉磯上課時(shí)認(rèn)識(shí)。當(dāng)McFall-Ngai研究烏賊時(shí)，兩人成為專業(yè)上的合作伙伴。他們已經(jīng)知道，烏賊孵化后幾小時(shí)內(nèi)費(fèi)氏弧菌便會(huì)寄居上去。但細(xì)菌如何進(jìn)入烏賊發(fā)光器官的呢？為何這種細(xì)菌成為這里的唯一一種寄生菌？為解決這些問題，Ruby在細(xì)菌中轉(zhuǎn)染熒光蛋白基因追蹤細(xì)菌的轉(zhuǎn)移路線。

    兩人發(fā)現(xiàn)，共生關(guān)系開始于新生烏賊身體下面。開始布滿黏液的纖毛產(chǎn)生一股可將吸引細(xì)菌的“洪流”.2013年，McFall-Ngai的博士后Natacha Kremer發(fā)現(xiàn)，當(dāng)費(fèi)氏弧菌首次接觸烏賊時(shí)，它能立刻改變很多烏賊基因的表達(dá)水平。其中一些基因能產(chǎn)生抗菌蛋白，這樣能創(chuàng)造一種不適合其他微生物生存的微小環(huán)境，只有費(fèi)氏弧菌能耐受這種環(huán)境，生存下來。另外一些基因表達(dá)一些酶，能將烏賊黏液分解為殼二糖，這成為細(xì)菌生長的營養(yǎng)物質(zhì)，只需要5個(gè)費(fèi)氏弧菌就可以讓烏賊產(chǎn)生這些基因表達(dá)的改變。費(fèi)氏弧菌利用這種技術(shù)很快便占領(lǐng)了烏賊的纖毛區(qū)。殼二糖還能**細(xì)菌遷移到烏賊的光器官，這些細(xì)菌一旦到達(dá)這里，可以使纖毛細(xì)胞增殖，使該器官體積和密度變大，并將這些細(xì)菌包圍起來。并能釋放給其他3-10月大小的烏賊。

    2004年，McFall-Ngai團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，兩種費(fèi)氏弧菌分子肽聚糖和脂多糖產(chǎn)生了這些效應(yīng)。這很讓人吃驚。因?yàn)檫@些分子一直被生物學(xué)家作為病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs），它們會(huì)就迅速發(fā)展的感染向動(dòng)物免疫系統(tǒng)發(fā)出警報(bào)。McFall-Ngai將PAMPs中的“病原體”首字母P替換為“微生物”的首字母M,并將其重新命名為MAMPs.她認(rèn)為這些分子能引發(fā)微弱的炎癥，也能開啟一段友好關(guān)系，沒有它們，烏賊發(fā)光器官永遠(yuǎn)不會(huì)達(dá)到成熟狀態(tài)。對McFall-Ngai來說，這些成果揭示了生物學(xué)中一個(gè)更廣泛的主題：動(dòng)物成長并非只受到基因組中編碼“藍(lán)圖”的影響，寄居其體內(nèi)的微生物同樣產(chǎn)生影響。

    McFall-Ngai有政治家的自信，也有科學(xué)家的朝氣，朋友們都形容她是女王。McFall-Ngai對動(dòng)物—微生物相互作用的重要性深信不疑，她的報(bào)告更像是牧師傳道。在McFall-Ngai看來，因?yàn)樯锒鄻有允俏⑸飿?gòu)成的，而動(dòng)物生物學(xué)是通過和微生物相互作用形成的。她認(rèn)為，認(rèn)識(shí)到動(dòng)物和微生物相互作用的重要性，是自達(dá)爾文以來生物學(xué)最重要的一次***。

    McFall-Ngai利用各種機(jī)會(huì)宣傳她的觀點(diǎn)。2005年，她勸說美國微生物學(xué)會(huì)創(chuàng)辦了有益微生物的會(huì)議，一直到現(xiàn)在這一學(xué)術(shù)會(huì)議仍受到學(xué)者們歡迎。***總統(tǒng)召集過一個(gè)國家科學(xué)院委員會(huì)，目的是給21世紀(jì)美國生物學(xué)研究指明方向，McFall-Ngai受邀請參加了這個(gè)會(huì)議。2012年，她創(chuàng)立了一門課程，教本科生將微生物作為主題研究生物學(xué)原理，她還經(jīng)常利用假期時(shí)間外出教授這門課程。

    McFall-Ngai正研究一個(gè)假說，以代替目前被廣泛接受的一個(gè)進(jìn)化理論，這一理論認(rèn)為，微生物從其宿主身上獲取利益，但不提供任何回報(bào)。一些不發(fā)光的費(fèi)氏弧菌株有時(shí)也會(huì)寄居在烏賊體內(nèi)。McFall-Ngai小組發(fā)現(xiàn)，烏賊能利用光學(xué)器官中的光敏蛋白質(zhì)從無數(shù)個(gè)發(fā)光菌中識(shí)別出少數(shù)不發(fā)光細(xì)菌，并將其驅(qū)逐出去。這些不干活的細(xì)菌要濫竽充數(shù)幾乎不可能。細(xì)菌白天發(fā)光肯定是浪費(fèi)，那么如果能只夜間發(fā)光就太秒了。McFall-Ngai小組還發(fā)現(xiàn)，烏賊同費(fèi)氏弧菌的關(guān)系真的存在晝夜節(jié)律現(xiàn)象，烏賊能控制這些細(xì)菌只在夜晚發(fā)光。晝夜節(jié)律是誰主導(dǎo)的？ 2013年，McFall-Ngai的學(xué)生Elizabeth Heath-Heckman發(fā)現(xiàn)，費(fèi)氏弧菌反過來會(huì)通過調(diào)節(jié)烏賊的隱光敏素基因表達(dá)，影響其晝夜節(jié)律，隱光敏素是協(xié)助很多動(dòng)物生物周期節(jié)律形成的蛋白，可被環(huán)境中的光線激活，Heath-Heckman發(fā)現(xiàn)，烏賊的一個(gè)隱光敏素基因只對費(fèi)氏弧菌的藍(lán)色光有反應(yīng)，在細(xì)菌光線的照耀下，隱光敏素基因大量表達(dá)。

    McFall-Ngai推測，人和體內(nèi)微生物之間相互作用也可能存在晝夜節(jié)律，果然2014年以色列一個(gè)小組證明，人體腸道中大部分微生物的豐度存在24小時(shí)節(jié)律變化，經(jīng)常倒時(shí)差會(huì)打亂這些節(jié)奏引起肥胖。

    科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重要性體現(xiàn)在能否對舊觀念的革新，McFall-Ngai用烏賊和發(fā)光細(xì)菌進(jìn)行的研究，雖然不能和熒光蛋白作為基因研究工具，線蟲作為細(xì)胞凋亡研究模式那么重要，但也讓人們徹底放棄了微生物有害這一有害概念，讓我們對生物多樣性，對微生物的功能重要性，有了全新的認(rèn)識(shí)。從這個(gè)角度看，她的研究就是劃時(shí)代的貢獻(xiàn)。