肺癌治療在過(guò)去的40年里有了一些進(jìn)展，雖然速度并不快。細(xì)胞毒性化療聯(lián)合手術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌可以提高5年生存率，聯(lián)合胸部放射治療III期非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌也可以提高5年生存率。應(yīng)用新的維持療法進(jìn)行化療可以延長(zhǎng)IV期非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的生存期，而且毒性作用很小。然而，這一提高的幅度并不大，I-III期肺癌患者5年生存率只提高了4%-5%,而IV期肺癌患者的生存期也只延長(zhǎng)了幾個(gè)月。新進(jìn)展包括腫瘤驅(qū)動(dòng)因子的發(fā)現(xiàn)和針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)因子的特殊治療、提高緩解率和早期檢測(cè)和診斷肺癌的新方法。    肺癌治療新方法血管生成抑制劑抑制血管生成的途徑主要有兩種方案，單克隆抗體作用于配體、受體或小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。一個(gè)II期的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，應(yīng)用貝伐單抗+紫杉醇/卡鉑治療的非小細(xì)胞肺癌患者的生存期優(yōu)于紫杉醇/卡鉑單獨(dú)治療。

   肺癌治療新方法

    血管生成抑制劑

    抑制血管生成的途徑主要有兩種方案，單克隆抗體作用于配體、受體或小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。一個(gè)II期的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，應(yīng)用貝伐單抗+紫杉醇/卡鉑治療的非小細(xì)胞肺癌患者的生存期優(yōu)于紫杉醇/卡鉑單獨(dú)治療。

    然而，鱗癌患者的出血過(guò)多的問(wèn)題是值得關(guān)注的，這阻止了貝伐單抗在這一亞組中的進(jìn)一步研究。這一II期試驗(yàn)促使了美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組開(kāi)展了一個(gè)III期試驗(yàn)，這一試驗(yàn)納入了878位患者，他們被隨機(jī)分配到化療（紫杉醇+卡鉑）組或相同的化療方案+貝伐單抗（15 mg/kg/3周）組。應(yīng)用化療+貝伐單抗治療的患者的生存期的中位數(shù)位12.3個(gè)月，而單獨(dú)化療組患者的生存期的中位數(shù)位10.3個(gè)月（HR=0.79,P=.003）。

    然而，值得注意的是，在阿***汀進(jìn)行的另一個(gè)應(yīng)用貝伐單抗治療肺癌的試驗(yàn)——AVAiL試驗(yàn)。該試驗(yàn)顯示增加貝伐單抗可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，而不會(huì)延長(zhǎng)總生存期。不像ECOG試驗(yàn)?zāi)菢?，AVAiL試驗(yàn)將患者隨機(jī)分配到吉西他濱+順鉑+安慰劑組或吉西他濱+順鉑+貝伐單抗（7.5mg/kg/3周）組或吉西他濱+順鉑+貝伐單抗（15mg/kg/3周）組。我們不清楚缺乏生存期益處是不是ECOG和AVAiL試驗(yàn)化療方案不同、貝伐單抗劑量差異或試驗(yàn)設(shè)計(jì)的其他差異的結(jié)果。

    已經(jīng)研制出許多小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，包括索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等，這些藥物都不能延長(zhǎng)生存期。我們不知道陰性的結(jié)果的原因是不是缺乏抑制目標(biāo)造成的。不幸的是，尚未發(fā)現(xiàn)血管生成抑制劑的生物標(biāo)志物。

    分子治療

    分子治療可以說(shuō)是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的致癌基因驅(qū)動(dòng)因子方面的臨床進(jìn)展，致癌基因是由基因突變、易位或融合激活的。我們發(fā)現(xiàn)口服這些致癌基因的小分子酪氨酸激酶抑制劑可以提高緩解率，并且緩解的持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)。2004年，3個(gè)***的研究團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)EGFR突變與吉非替尼的療效之間的關(guān)系。EGFR突變（外顯子19缺失或外顯子21發(fā)生點(diǎn)突變）通過(guò)改變ATP的位點(diǎn)來(lái)激活EGFR.

    這些突變?cè)谂曰颊?、很少抽煙或從不抽煙的亞洲患者中更常?jiàn)，在組織性類型為腺癌的患者中幾乎全部都存在這些突變。隨后，隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，與鉑類化療方案相比，存在這些突變、以前未進(jìn)行過(guò)化療的晚期肺癌患者應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療的緩解率更高，毒性作用更小，無(wú)進(jìn)展生存率也更高。基于這些結(jié)果，目前的指南建議，所有存在腺癌成分的IV期非小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)行一線治療之前都應(yīng)該檢測(cè)EGFR突變。那些存在激活突變的患者應(yīng)該應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，因?yàn)榇嬖谶@些突變的患者應(yīng)用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)，反之，不存在這些突變的患者應(yīng)用化療效果更好。

    不幸的是，存在EGFR突變的患者應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑治療并達(dá)到治愈的效果，在平均9-10個(gè)月后再次發(fā)生進(jìn)展。迄今為止的報(bào)道中，復(fù)發(fā)的機(jī)制包括T790M EGFR基因中的另一種突變、小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展、其他途徑（MET,FGFR和AXL）的激活、HER2的擴(kuò)增和上皮的間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。已經(jīng)研制出可以綁定到T790M上、可以激活EGFR突變的新酪氨酸激酶抑制劑（而不是綁定到野生型EGFR受體上），這種新藥很有希望能夠改善患者的預(yù)后。

    2007年，Soda等人報(bào)道，肺癌中的ALK致癌基因可以被基因伴侶的融合所激活。染色體破壞和重排導(dǎo)致同一染色體上的ALK和EML4基因重排。我們應(yīng)用熒光原位雜交法的探頭檢測(cè)融合基因的存在。

    克里唑蒂尼（一種能夠抑制MET和ROS的酪氨酸激酶抑制劑）的一個(gè)擴(kuò)展I期試驗(yàn)顯示，存在EML4/ALK融合基因的患者的客觀緩解率可達(dá)60%左右，無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)為10個(gè)月。一個(gè)II期試驗(yàn)確認(rèn)了這些結(jié)果，并且加快了美國(guó)食品和藥物管理局審批的速度，并且促使研究者們后來(lái)進(jìn)行了培美曲塞和多西他賽的二線治療的隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)顯示，應(yīng)用克里唑蒂尼治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)于化療。

    與ALK融合基因相關(guān)的臨床特點(diǎn)包括組織性類型為腺癌、年齡較小、從不抽煙、女性。種族與ALK突變出現(xiàn)的頻率無(wú)關(guān)（亞洲和歐洲的頻率相似）。大多數(shù)指南現(xiàn)在都推薦，不管臨床特點(diǎn)如何，存在腺癌成分的癌癥患者在開(kāi)始進(jìn)行一線化療之前都要檢測(cè)ALK突變狀態(tài)。

    肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)的其他驅(qū)動(dòng)因子包括KRAS、BRAF、HER2和AKT1突變，以及RET,ROS的基因融合和致癌基因***AK.這些觀察結(jié)果促進(jìn)了應(yīng)用特異性TKI的臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。應(yīng)用克里唑蒂尼治療存在ROS融合基因的患者的初步結(jié)果的數(shù)據(jù)已經(jīng)公布。

    美國(guó)肺癌突變財(cái)團(tuán)對(duì)1000位晚期的肺腺癌患者的12個(gè)分子驅(qū)動(dòng)因子進(jìn)行了評(píng)估。接近2/3的患者存在分子驅(qū)動(dòng)因子的異常。然而，同時(shí)存在兩種突變的情況卻非常少見(jiàn)。存在分子驅(qū)動(dòng)因子的患者應(yīng)用合適的分子靶向治療的效果最好。這些試驗(yàn)提示，將來(lái)我們?cè)陂_(kāi)始治療前需要檢測(cè)更多的致癌基因異常。

    免疫治療

    直到最近，疫苗治療肺癌的歷史都不景氣。2013年，研究者們報(bào)道了關(guān)于MAGE抗原的疫苗的令人鼓舞的II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。有一種基因簇的患者的預(yù)后較好。一個(gè)III期試驗(yàn)（MAGRIT [MAGE A3作為非小細(xì)胞肺癌的免疫治療方案]）完成了，但結(jié)果尚不明確。有報(bào)道稱，BLP25疫苗能夠改善應(yīng)用化學(xué)治療的IIIB期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，但是不能證實(shí)其對(duì)IV期非小細(xì)胞肺癌的療效。一個(gè)III期隨機(jī)試驗(yàn)顯示其具有使生存期延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但是這一差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后研究者們又計(jì)劃在這一亞組中進(jìn)行一個(gè)III期試驗(yàn)。

    最近的研究表明，包含免疫調(diào)整檢測(cè)點(diǎn)的抗原的單克隆抗體可能對(duì)肺癌和其他癌癥的治療有效。研究者們研究了CTLA-4抗體——伊匹單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案治療小細(xì)胞肺癌患者和非小細(xì)胞肺癌患者的療效。在幾個(gè)療程的化療后添加伊匹單抗聯(lián)合治療的效果比較小，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行的III期隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

    程序性細(xì)胞死亡受體1的抗體（叫做nivolumab 和lambrolizumab）能夠使肺癌和黑色素瘤患者達(dá)到緩解。其中很多都能達(dá)到長(zhǎng)期的緩解（超過(guò)一年）。PD1配體的單克隆抗體（PDL1抗體）可以使肺癌和黑色素瘤患者達(dá)到緩解。黑色素瘤的初步研究提示，伊匹單抗和nivolumab聯(lián)合治療，患者的緩解率高于其中任何一種藥物單獨(dú)治療的緩解率。