近日來自加州大學(xué)洛杉磯分校、首都醫(yī)科大學(xué)等處的研究人員在新研究中證實(shí)，LATS2通過破壞β-Catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt信號。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細(xì)胞》）雜志旗下子刊《Cell Report》上。

    來自加州大學(xué)洛杉磯分校的華人科學(xué)家王存玉教授是這篇文章的通訊作者。其曾在Science、Nature medicine等世界一流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了大量重量級科研論文，在腫瘤細(xì)胞耐藥、腫瘤轉(zhuǎn)移、口腔炎癥發(fā)病機(jī)理、口腔炎癥和代謝性骨喪失方面的研究做出了國際公認(rèn)的重要貢獻(xiàn)，是口腔醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域少數(shù)國際一流學(xué)者之一。2011年當(dāng)選為美國國家醫(yī)學(xué)院院士，是首位被授予這一稱號的來自中國大陸的學(xué)者。

    LATS2基因也被稱為Kpm,屬于拉特抑癌家族，具有高度的遺傳保守性，在腫瘤發(fā)展和細(xì)胞周期調(diào)控中其關(guān)鍵作用。目前許多研究發(fā)現(xiàn)LATS2與細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能密切相關(guān)。LATS2可通過包括Hippo通路、p53基因和Ras-ERK等在內(nèi)定的多種機(jī)制和多種信號通路進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究表明LATS2是Hippo信號通路的關(guān)鍵組成部分。

    Wnt-β-Catenin信號通路在發(fā)育、干細(xì)胞自我更新和腫瘤形成中起至關(guān)重要的作用。在包括大腸癌、前列腺癌和鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的各種人類癌癥中均發(fā)現(xiàn)有Wnt-β-Catenin信號通路組成性激活。Wnt-β-Catenin信號通過β-Catenin/Tcf介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和侵襲性生長。當(dāng)缺乏Wnt-β-Catenin信號時(shí)，Tcf/Lef家族蛋白、Groucho/TLE1輔阻遏物和HDAC1可沉默Wnt靶基因。Wnt信號導(dǎo)致了細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核β-Catenin累積。核β-Catenin通過招募染色質(zhì)重塑復(fù)合物和輔激活蛋白來**基因轉(zhuǎn)錄，其中包括BCL9.

    BCL9在人類腫瘤組織中高表達(dá)，研究確定β-catenin/BCL9復(fù)合物是癌癥治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。β-Catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄受到各種信號分子和信號通路的緊密調(diào)控。由于Hippo信號與Wnt/β-catenin之間存在串?dāng)_，于是研究人員著手開始探討Hippo信號通路調(diào)控Wnt/β-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的機(jī)制。

    在這篇新文章中研究人員報(bào)道稱發(fā)現(xiàn)，LATS2通過破壞β-catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt/β-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。LATS2可直接與β-catenin相互作用，并定位在Wnt靶基因的啟動(dòng)子上。機(jī)制研究表明，LATS2抑制了BCL9與β-catenin之間的相互作用，及隨后招募BCL9,這與LATS2的激酶活性無關(guān)。研究人員在人類大腸癌中證實(shí)，LATS2下調(diào)與Wnt靶基因水平呈負(fù)相關(guān)。并且，采用一種抗微管藥物諾考達(dá)唑（nocodazole）可通過靶向β-catenin/BCL9,有力地誘導(dǎo)LAT2抑制體內(nèi)腫瘤生長。

    這些研究結(jié)果表明，LATS2不僅是人類癌癥中一個(gè)重要的腫瘤抑制因子，還是抗癌治療中的一個(gè)重要靶點(diǎn)。