間質(zhì)性肺疾病是以影像學彌漫性滲出和氣體交換障礙為特點的慢性肺疾病，也稱為彌漫性肺實質(zhì)性疾病。來自英國和愛爾蘭的數(shù)據(jù)估計，0——16歲兒童間質(zhì)性肺疾病發(fā)病率為每百萬兒童3.6例。德國研究報告，每年每百萬兒童有1.32例新發(fā)間質(zhì)性肺疾病病例，大多在出生后1年內(nèi)診斷，87%患兒幸存。近年，間質(zhì)性肺疾病發(fā)病有增加趨勢。兒童并非成人縮影，因此間質(zhì)性肺疾疾病病特點和治療與成人不盡相同。

    分類：不同分類法均包含嬰兒特有間質(zhì)性肺疾病

    兒童間質(zhì)性肺疾病發(fā)病涉及先天性、代謝性和吸入性因素。歐洲呼吸學會特別課題組基于185例病例研究，建議分類為：（1）已知原因的彌漫性肺疾病，如吸入因素、過敏性肺泡炎；（2）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，如非特異性間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、普通型間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺泡損傷、嬰兒慢性肺泡炎；

    （3）其他形式的間質(zhì)性肺疾病，如淋巴管瘤病、郎格罕氏細胞組織細胞增多癥、肺泡蛋白沉著癥、結(jié)節(jié)病、肺含鐵血黃素沉著癥等；（4）先天性疾病，如脫屑性間質(zhì)性肺炎、淋巴細胞間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎和表面活性物質(zhì)缺乏癥。上述研究分類的特點是并非所有病例均需肺活檢數(shù)據(jù)，且特發(fā)性肺纖維化的命名仍存在。

    2004年，F(xiàn)anLL等根據(jù)2002年美國胸科學會、歐洲呼吸學會提出的新成人分類方法，結(jié)合兒科的一些特點和發(fā)現(xiàn)，將小兒間質(zhì)性肺疾病分為四類：（1）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；（2）其他間質(zhì)性肺疾病，如肺泡出血綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、外源性過敏性肺炎、肺泡蛋白沉著癥、肺嗜酸細胞浸潤、肺淋巴組織疾病、肺泡微石癥、肺血管疾病等；

    （3）伴肺浸潤的系統(tǒng)疾病，如結(jié)締組織病、腫瘤、組織細胞增生癥、結(jié)節(jié)病、神經(jīng)皮膚綜合征、其他先天性代謝紊亂；（4）嬰兒特有間質(zhì)性肺疾病，如表面活性物質(zhì)功能遺傳性缺陷，肺生長、發(fā)育障礙，持續(xù)性呼吸增快等。

    來自北美的11家兒科研究中心，收集了1999-2004年185例彌漫性肺疾病兒童（<2歲）的肺活檢資料。由此提出分類：（1）既往體健患兒發(fā)病，如與感染、環(huán)境因素有關(guān)的過敏性肺炎、吸入綜合征、嗜酸細胞性肺炎等；（2）免疫缺陷病患兒發(fā)病，如機會感染、與介入治療相關(guān)及原因不明的彌漫性肺泡損傷；（3）全身性病變相關(guān)疾病，如自身免疫性疾病、蓄積性疾病、結(jié)節(jié)病、郎格罕細胞組織細胞增生癥、惡性腫瘤；（4）類似間質(zhì)性肺疾疾病病，如肺血管異常、先心病、靜脈畸形等；（5）嬰兒特有間質(zhì)性肺疾病可分為4個亞類（圖1）。
 

    2010年，歐洲學者根據(jù)病因?qū)⑿洪g質(zhì)性肺疾病分為：暴露因素相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，系統(tǒng)疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病，肺泡結(jié)構(gòu)疾病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病和嬰兒特有間質(zhì)性肺疾病。

    2011年，美國學者將兒童間質(zhì)性肺疾病分為：（1）嬰兒特有間質(zhì)性肺疾病；（2）原發(fā)于肺部的間質(zhì)性肺疾病，包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、肺泡蛋白沉著癥、肺泡微石癥等；（3）伴肺浸潤的系統(tǒng)疾病；（4）已知原因的間質(zhì)性肺疾病，如蓄積病、吸入綜合征、感染后閉塞性細支氣管炎、藥物誘發(fā)肺疾病、過敏性肺炎等。

    雖然分類不盡相同，但均包括了嬰兒特有間質(zhì)性肺疾病，如表面活性物質(zhì)功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞增生、肺間質(zhì)糖原累積癥。

    表型：遺傳因素致病常見特征

    兒童間質(zhì)性肺疾病領(lǐng)域的一項重要進展是發(fā)現(xiàn)先天表面活性物質(zhì)代謝異常，包括表面活性蛋白B（SP-B）、表面活性蛋白C（SP-C）和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A3（**A3）基因突變。前兩者為肺表面活性蛋白成分，**A3為細胞膜表面轉(zhuǎn)運蛋白。

    幼兒肺活檢組織病理證實，先天性肺泡蛋白沉著癥、嬰兒慢性肺泡炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎與這些基因異常有關(guān)。

    SP-B缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病，多數(shù)患兒出生6個月內(nèi)死亡，病理表現(xiàn)通常為肺泡蛋白沉著癥或脫屑性間質(zhì)性肺炎。**A3基因突變臨床表現(xiàn)可類似于SP-B缺乏癥，病理特征為肺泡蛋白沉積癥或脫屑性間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎。

    SP-C基因突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳，臨床表現(xiàn)多樣，可引起嬰兒、兒童甚至成年急、慢性肺部疾病，病理表現(xiàn)為嬰兒慢性肺泡炎。

    前文提及北美11家醫(yī)院的185例患兒中有7例發(fā)病與SP-C基因突變有關(guān)，6例與**A3基因突變有關(guān)。

    診斷：多管齊下顧全形態(tài)、功能和病因

    間質(zhì)性肺疾病診斷包括完整病史采集、癥狀、體征、無創(chuàng)檢查和有創(chuàng)檢查，其中肺活檢是診斷間質(zhì)性肺疾病的“金標準”,也是分類和分型依據(jù)。

    美國兒童間質(zhì)性肺疾病協(xié)作組及歐洲呼吸學會特別課題組提出“兒童間質(zhì)性肺疾病綜合征”這一定義，即在肺疾病原因未知的前提下，至少滿足以下4條標準中的3條即可診斷：（1）呼吸道癥狀，如咳嗽、氣促、活動不耐受；（2）體征，如靜息時氣促、啰音、杵狀指/趾、生長發(fā)育遲緩、呼吸衰竭；（3）低氧血癥；（4）胸部X線或CT提示彌漫性異常。

    間質(zhì)性肺疾病診斷首先需確定疾病是否為感染性，病變局限于肺部還是多系統(tǒng)；然后先進行非侵入性檢查，如檢測人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒等指標；可結(jié)合血清免疫學檢查診斷結(jié)締組織病、血管炎、原發(fā)性免疫缺陷病。

    在診斷小兒間質(zhì)性肺疾病時，一定要先詳細詢問病史，如是否吸入有害氣體、大量吸入真菌孢子等環(huán)境因素以確定繼發(fā)性因素。

    若非侵入性檢查不能明確病因和病理類型，可進一步行侵入性檢查確診，如獲取支氣管肺泡灌洗液、肺組織病理檢查。

    另外，可選擇血氣分析、肺功能、超聲心動圖以了解病情輕重，如有無低氧血癥、肺動脈高壓。文獻報道，肺動脈高壓是預測死亡風險的較佳指標。兒童還要注意吸入因素如24h食管下端pH監(jiān)測。

    非侵入性檢查

    影像學檢查

    胸部X線為最常用的影像學檢查之一，主要表現(xiàn)為彌漫性網(wǎng)點狀陰影或磨玻璃樣影。肺部X線無異?；驘o特征性發(fā)現(xiàn)者，可行CT或高分辨率CT.高分辨率CT可發(fā)現(xiàn)診斷間質(zhì)性肺疾病的一些特征性表現(xiàn)，如磨玻璃樣影、網(wǎng)狀影、實變影，可顯示肺間隔增厚。高分辨率CT還可確定病變范圍，指導肺活檢部位和方法選擇。嬰幼兒配合度差，可行薄層CT,也能明確顯示肺結(jié)構(gòu)異常。

    基因篩查

    表面活性物質(zhì)蛋白（SP-B、SP-C）和**A3基因突變測序研究，可確定基因突變對兒童間質(zhì)性肺疾病的作用。

    侵入性檢查

    侵入性檢查可分為非外科性和外科性肺活檢。前者包括支氣管肺泡灌洗液、經(jīng)支氣管肺活檢、經(jīng)皮肺活檢，后者包括電視胸腔鏡手術(shù)和開胸肺活檢。

    支氣管肺泡灌洗液

    屬于液體肺活檢，可從中找到含鐵血黃素細胞確診肺泡出血。液體呈乳白色，過碘酸雪夫氏染色陽性，有助于診斷肺泡蛋白沉著癥。其中CD1α>5%可協(xié)助診斷郎格罕細胞組織細胞增生癥。

    細胞分析對診斷有幫助，過敏性肺泡炎主要為CD8增加，結(jié)節(jié)病表現(xiàn)為CD4增加。另外，檢測細菌、真菌、病毒可協(xié)助病原診斷。

    肺活檢

    肺活檢為確診依據(jù)，經(jīng)皮肺穿刺或經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢取材均不理想，開胸或經(jīng)胸腔鏡肺活檢標本充足，開胸肺活檢因創(chuàng)面大故兒科很少采用。

    胸腔鏡肺活檢不僅創(chuàng)面小、無并發(fā)癥，且能取到理想的肺組織，在兒科應用較多。肺活檢不僅可為原因不明間質(zhì)性肺疾病提供確診依據(jù)，還可為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎明確病理分型。但需要外科和呼吸科醫(yī)生合作，根據(jù)肺高分辨率CT選取活檢部位。通過對肺組織病理檢測Epstein-Barr病毒、巨細胞病毒和腺病毒核酸，還可進一步尋找感染原因。

    結(jié)語

    兒童間質(zhì)性肺疾病診治過程中，醫(yī)生首先應從臨床癥狀、體征和影像學資料判斷是否為間質(zhì)性肺疾??；再根據(jù)病原學檢測、血清學免疫指標檢測以及環(huán)境因素等，判斷到底是繼發(fā)性還是已知原因間質(zhì)性肺疾病。如考慮為特發(fā)性間質(zhì)性肺疾病，需進一步進行表面活性物質(zhì)蛋白（SP-B、SP-C）和**A3基因突變測序研究，甚至通過侵入性檢查確診或厘清病理分型。