藥物性肝損最常見的形式是特異質(zhì)型肝損傷，從定義上看，特異質(zhì)型肝損傷出現(xiàn)在治療劑量內(nèi)，但僅發(fā)生于易感個體。特異質(zhì)型肝損傷的易感性取決于基因和環(huán)境危險因素，這兩者決定了藥物的體內(nèi)分布、代謝以及組織對毒性的易感和適應(yīng)。

    一、藥物性肝病的危險因素

    目前，能預(yù)測的肝損危險因素有限，已相對明確的危險因素為：年齡、性別、基因和家族遺傳因素、藥物間相互作用、交叉反應(yīng)、酗酒、營養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)肝臟疾病和其他疾病等。

    1.年齡

    20%老年肝炎由藥物引起。有數(shù)據(jù)表明，19~64歲成人30%使用處方藥，而超過65歲的成年人中有74%使用處方藥。因此，老年人不良反應(yīng)成倍增加。19~64歲人群中約19%使用兩種或兩種以上藥物，而在65~74歲人群中則為51%， 其中12%使用5種或更多的處方藥。多重用藥后藥物相互作用的風險增加。隨著年齡增長，以前暴露過的某種藥物增加或重復(fù)暴露，亦可產(chǎn)生免疫特異質(zhì)反應(yīng)。

    藥物分布和代謝障礙也存在年齡相關(guān)性。隨著年齡增長，肝腎功能逐步下降，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積增加。老年人肝臟血流減少；血液中主要的藥物載體蛋白為血清白蛋白和α1酸性糖蛋白，這兩者也均下降。

    一項納入1000例患者的研究顯示，使用異煙肼治療時，老年人轉(zhuǎn)氨酶升高率要高于正常年齡組5倍以上，而另一項研究發(fā)現(xiàn)，年齡因素與吡嗪酰胺肝損相關(guān)。

    2.性別

    在兩個大規(guī)模的研究中，61%~66%藥物性肝損發(fā)生于女性，約為男性1.5倍。根據(jù)健康與營養(yǎng)普查，使用處方藥產(chǎn)生藥物性肝損的性別差異出現(xiàn)在20歲以后。

    藥物引起的慢性肝損在女性中較為常見，這是一種特殊類型的肝損。這種肝損有自身免疫性肝損的若干特征，如自身抗體（抗核抗體，抗平滑肌抗體）、高球蛋白血癥和對類固醇類的反應(yīng)。

    3.藥物間的相互作用

    藥物通過誘導(dǎo)毒性代謝產(chǎn)物的生成，抑制或競爭解毒作用，來增強另一種藥物的肝毒性。

    利福平和異煙肼聯(lián)合用藥，比單用異煙肼產(chǎn)生毒性更早，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平更高。使用異煙肼后平均發(fā)生肝損時間是1個月，而聯(lián)合使用利福平則為15天。一項臨床研究表明，單用異煙肼導(dǎo)致肝損的發(fā)生率是1.6%，單用利福平是1.1%，而兩者聯(lián)用是2.6%。反應(yīng)性毒性代謝物是通過CYP微粒體酶產(chǎn)生的。

    4.交叉反應(yīng)性

    對于某些結(jié)構(gòu)相似的藥物，藥物肝損史應(yīng)被認為是一個重要的危險因素。這些反應(yīng)被稱為交叉反應(yīng)性，交叉致敏，或交叉肝毒性。交叉反應(yīng)性可能由能引起免疫變態(tài)反應(yīng)的相似性結(jié)構(gòu)引起；或由代謝中共同的遺傳多態(tài)性引起。

    血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之間；紅霉素鹽、氨芐西林和頭孢呋辛之間；呋喃類的呋喃妥因和呋喃唑酮之間；鹵代烷類麻醉藥及非類固醇類抗炎藥（NSAID）如萘普生和菲諾洛芬之間；三環(huán)類抗抑郁藥安咪奈丁和氯米帕明之間以及曲米帕明、地昔帕明和吩噻嗪氰美馬嗪之間的交叉反應(yīng)都有過報告。

    5.酗酒

    酗酒可以通過誘導(dǎo)CYP2E1降低對乙酰胺基酚中毒的閾值，其毒性代謝產(chǎn)物能降低谷胱甘肽的解毒功能。酗酒會誘導(dǎo)CYP2E1產(chǎn)生更多的N-乙酰-對-苯醌亞胺（NAPQI），禁酒后這種誘導(dǎo)會逐漸消失。

    乙醇可阻止線粒體從胞漿中攝取谷胱甘肽，從而導(dǎo)致線粒體選擇性耗盡谷胱甘肽。線粒體對谷胱甘肽解毒性作用的選擇性消耗和隨后產(chǎn)生的線粒體毒性，是對乙酰胺基酚中毒的主要原因。

    6.營養(yǎng)狀況

    藥物進入小腸上皮細胞后一部分由CYP3A代謝，即所謂的“藥物代謝聯(lián)合作用”，是小腸首過效應(yīng)的決定性因素。西柚、石榴、楊桃和柚子汁可抑制CYP3A。西柚汁抑制CYP3A藥物代謝作用最大，且可增加某些口服藥物的吸收，抑制一些糖蛋白結(jié)合藥物的轉(zhuǎn)運，增強了對CYP3A的影響。

    有報道1例使用環(huán)孢素A并攝取足量西柚汁試圖增加其吸收的病人，發(fā)生了環(huán)孢素A 導(dǎo)致的膽汁淤積。在實驗性動物和人類中，禁食可以降低對乙酰胺基酚中毒的閾值。禁食耗盡了大量的肝糖原，導(dǎo)致尿核苷二磷酸葡萄糖（UDPG）丟失，亦消耗谷胱甘肽。

    7.肝臟的基礎(chǔ)疾病

    藥物性肝損可導(dǎo)致慢性肝病的病人發(fā)生失代償。有研究表明，使用他汀類藥物時，有肝臟基礎(chǔ)疾患的患者肝功能異常的風險性更高?？菇Y(jié)核治療的調(diào)查結(jié)果顯示，病毒性肝炎和肝臟基線測試異常被認為是危險因素。

    8.其他疾病

    艾滋病患者中，復(fù)方磺胺甲惡唑片引起肝損傷約占20%。有假設(shè)認為，在這類群體中存在谷胱甘肽缺陷，谷胱甘肽可防止羥胺氧化為毒性更大的亞硝基磺胺甲惡唑代謝物。也有人認為，與系統(tǒng)免疫功能改變誘發(fā)過敏有關(guān)。

    當前，較為確定的藥物誘導(dǎo)肝損傷的危險因素仍不甚明確，評價藥物性肝病的危險因素尚有相當程度的困難，這就需要我們更加深入、系統(tǒng)地進行研究。

    二、藥物性肝病的遺傳易感性

    基因和家族遺傳因素是在藥物性肝損研究領(lǐng)域面臨最大挑戰(zhàn)的風險因素，最終目標是指導(dǎo)大多數(shù)沒有肝損風險的病人用藥，檢出少數(shù)有肝損風險的患者。最有希望的是發(fā)展藥物基因組學(xué)和代謝組學(xué)。

    決定疾病是否存在遺傳易感性，標準之一就是通過比較病例組和對照組中特定遺傳變異的發(fā)生率。目前，在藥物性肝損害（DILI）的遺傳關(guān)聯(lián)性研究中，檢測基因多態(tài)性的方法是可行的，關(guān)鍵是有足夠數(shù)量的已明確診斷的DILI病例和相匹配的對照組。

    當前DILI遺傳學(xué)研究中也存在著一定的局限性。在大多數(shù)的藥物試驗中，通常發(fā)現(xiàn)血清ALT水平超過正常值上限（ULN）3~5倍時，就需要中止治療。但這不能說明這些受試者在繼續(xù)用該藥物治療的情況下，就一定都會發(fā)展為嚴重的DILI。有時使用這種藥物繼續(xù)治療，甚至可能發(fā)生ALT水平的逆轉(zhuǎn)，這個過程稱為“適應(yīng)”。

    例如，在應(yīng)用異煙肼治療的患者中，有高達15%的患者會經(jīng)歷ALT水平超過3倍ULN，這些患者中大多數(shù)繼續(xù)應(yīng)用異煙肼治療，僅有不到1%的患者會因發(fā)展成有癥狀的肝炎而被迫停藥。

    毋庸置疑，是否發(fā)生肝衰竭是鑒別進行性DILI（progressive liver injury from a drug）的一個明確的標準。但一些試驗是因為患者樣本太少而不能觀察到，即使是在樣本量相對較大的臨床試驗中，也常常在這些個體出現(xiàn)黃疸之前就停止了藥物治療。因此，利用前瞻性臨床試驗研究的價值顯得有限。

    目前，DILI的診斷普遍采用排除法，很難得到一個明確的診斷，因此DILI的確診也是現(xiàn)實研究中的一個固有的困難。臨床上存在對DILI分類的不明確性，這就會降低了遺傳關(guān)聯(lián)性研究成果的可信度。此外，對于肝細胞性和膽汁淤積性DILI，肝損傷機制有所不同，也將對DILI的遺傳關(guān)聯(lián)性研究產(chǎn)生影響。

    即使能明確診斷，但確定哪種藥物是DILI的原罪也是有一定難度的，如應(yīng)用復(fù)方制劑，或應(yīng)用非處方藥和草藥制劑，很難鑒別出導(dǎo)致DILI的主要藥物，如錯誤的將其他藥物當成導(dǎo)致DILI的藥物，也將進一步削弱研究的可信度。

    大多數(shù)關(guān)于DILI的遺傳學(xué)研究都基于“活性代謝物”假說。一般認為大多數(shù)DILI是與母體藥物的活性代謝產(chǎn)物在肝細胞內(nèi)的蓄積有關(guān)，當蓄積的量超過一個臨界的“閾值”，就會觸發(fā)導(dǎo)致肝細胞凋亡的級聯(lián)事件（見圖），許多研究者也常把易感性研究的焦點放在藥物解毒或消除過程中功能失調(diào)的酶遺傳性征上。
 

    圖：活性代謝物能引發(fā)肝細胞應(yīng)激。藥物酶活性或轉(zhuǎn)運體功能缺陷，致藥物分流到生物活化途徑，增加DILI的易感性。

    NAT：N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶；UGT：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶；HLA:人類白細胞抗原； IL:白細胞介素； CYP:細胞色素P450

    相對大樣本量的研究在DILI遺傳關(guān)聯(lián)性研究中是勢在必行。當一對等位基因決定的表型在患病人群和累計發(fā)病人數(shù)中的發(fā)生頻率大于1%時，才稱謂單核苷酸多態(tài)性（SNP），而通常特異性DILI的患者并沒有那么多，因此，DILI遺傳易感性可能并不全是由單基因多態(tài)性引起的。在進行性DILI患者中只有少部分人的易感性與SNP有關(guān)。一些情況下非遺傳因素也許也是很重要的。

    DILI的遺傳易感性有兩種可能，一種是傾向于一個單基因的變異，這種變異在人群中的發(fā)生率小于1%；另一種是涉及到多個基因多態(tài)性，強易感性的個體可能是由于在具有多態(tài)性的幾個不同的基因上都發(fā)生了功能改變。

    如退市的胰島素增敏劑曲格列酮所致的DILI患者，有報道Ⅰ相代謝酶CYP2C19*2等位基因變異占46%，以后又發(fā)現(xiàn)這些患者Ⅱ相代謝酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）也有遺傳多態(tài)性， GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與 ALT和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高密切相關(guān)（生成活性中間體醌類環(huán)氧化物）。

    有兩項獨立研究證明了HLAⅡ型基因型和阿莫西林/克拉維酸鹽致肝損易感性的相關(guān)性。兩項研究都發(fā)現(xiàn)了其與HLADRB1*1501等位基因相關(guān)。

    藥物轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性也應(yīng)引起注意。部分藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)特定的轉(zhuǎn)運體出入肝細胞。典型的竇膜轉(zhuǎn)運體包括有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OAT）和有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）家族；轉(zhuǎn)流入膽汁的轉(zhuǎn)運體包括轉(zhuǎn)運體多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）、抗乳腺癌蛋白和多耐藥糖蛋白1（MDR-1）和膽鹽轉(zhuǎn)出泵（BSEP）。

    目前，已經(jīng)有幾種藥物轉(zhuǎn)運蛋白的多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)。遺傳因素影響對新抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的能力。HLA基因是具有高度多態(tài)性的基因群，已經(jīng)有很多研究試圖應(yīng)用DNA的方法來進行HLA的分型。在DILI遺傳易感性的研究中，基因多態(tài)性的檢測技術(shù)是必須的，最棘手的問題是篩選出足夠數(shù)量的易感患者和相匹配對照組。

    藥物性肝病網(wǎng)（DILIN）的研究使各個學(xué)科領(lǐng)域通過嚴格的因果論證來獲取病例詳細的臨床和實驗數(shù)據(jù)，同時提供病人的基因DNA、血清和永生化的淋巴細胞，并登記在冊監(jiān)管保存20年。DILIN的建立也可以進行一些從屬性研究，包括隨著基因型的測定，進行家系分析和表型的確定。

    選擇一個獨立實驗室來進行所有受試者的基因分型，并最終完成基因測序，便于進行質(zhì)量監(jiān)控和保證實驗的內(nèi)部連貫性以及DNA樣本和供體的資料完整性。

    三、藥物性肝病治療原則

    主要為立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物，支持治療和監(jiān)測，預(yù)防肝功能衰竭的發(fā)生。輕度藥物性肝病多數(shù)能在短期內(nèi)康復(fù)。對肝功能損害嚴重或發(fā)生肝功能衰竭者，應(yīng)按肝功能衰竭作積極處理。

    非特異解毒劑可選用N-乙酰半胱氨酸，過敏特異質(zhì)和肝內(nèi)膽汁淤積者可慎用糖皮質(zhì)激素，膽汁淤積型可用熊去氧膽酸，代謝特異質(zhì)可選用抗氧化劑和膜保護劑如多烯磷脂酰膽堿。如果出現(xiàn)肝性腦病和凝血功能障礙，應(yīng)考慮肝移植。（上海南京軍區(qū)肝病研究中心   陳成偉）