葡萄胎是一種異常的人類妊娠，以絨毛間質水腫同時缺乏胚胎發(fā)育或者異常的胚胎發(fā)育為特征。根據(jù)肉眼及顯微鏡下的特點、核型分析及臨床表現(xiàn)，可將其分為完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）及部分性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM）兩類。前者表現(xiàn)為絨毛組織全部變?yōu)槠咸褷罱M織，其特點是絨毛間質水腫變性、中心血管消失及滋養(yǎng)細胞增生活躍等，無胎兒、臍帶或羊膜囊成分；后者則表現(xiàn)為胎盤絨毛部分發(fā)生水腫變性及局灶性滋養(yǎng)細胞增生活躍，并可見胎兒、臍帶或羊膜囊等成分。葡萄胎的發(fā)病原因一直不明，隨著研究不斷深入，有關其發(fā)病的相關因素以及機理等逐漸明朗，現(xiàn)將近年有關葡萄胎的研究進展闡述如下。

    1.葡萄胎發(fā)病相關因素

    葡萄胎的發(fā)病率隨地域分布而不同，東南亞比歐洲或北美高7～10倍。我國**的發(fā)病率為1/125次妊娠，美國則為1/1500次妊娠?，F(xiàn)已證實年齡是完全性葡萄胎（CHM）的高危因素，40歲以上婦女發(fā)病的風險比年輕婦女增加5～10倍，但由于年輕婦女的妊娠次數(shù)多，所以大多數(shù)完全性葡萄胎（CHM）患者仍在35歲以下，部分性葡萄胎（PHM）則與年齡的相關性不大。前次妊娠自然流產(chǎn)或不孕也是完全性葡萄胎（CHM）及部分性葡萄胎（PHM）的高危因素，前次妊娠為葡萄胎者再次葡萄胎的幾率是1%，約為普通人群的10倍。飲食也是葡萄胎發(fā)病的相關因素，這有助于解釋全球完全性葡萄胎（CHM）發(fā)病率的差異。

    2.葡萄胎發(fā)病機理

    2.1 癌基因

    近年關于癌基因在葡萄胎發(fā)病機理中作用的研究越來越多，完全性葡萄胎（CHM）表達p53和cfms增加，并且過度表達cmyc，cerbB2，bcl2，p21，Rb和MdM2，提示這些癌基因蛋白在葡萄胎發(fā)病中起著重要作用。表皮生長因子受體（EGFR）在CHM細胞和合體滋養(yǎng)細胞的表達比起部分性葡萄胎（PHM）和正常胎盤的表達顯著增加，并且完全性葡萄胎（CHM）中EGFR和cerbB3過度表達和葡萄胎后GTN的發(fā)生顯著相關，提示了該癌基因家族的致病作用。此外，基質金屬蛋白酶（MMP）在調節(jié)細胞基質相互作用和基底膜降解中也起著重要作用，葡萄胎的相關研究發(fā)現(xiàn)，MMP1、MMP2在完全性葡萄胎（CHM）或部分性葡萄胎（PHM）合體滋養(yǎng)層中的表達明顯增加。

    2.2 基因印跡

    2.2.1 基因印跡的概述

    人類有一小部分基因僅從父系或母系的遺傳等位基因中轉錄而來，而另一方的等位基因則沉默，這種現(xiàn)象稱為基因組印跡。人類基因組約有3～4萬個基因，其中只有一小部分基因由于它們的轉錄取決于其遺傳來源，即來自于父母的哪一方，而顯得十分突出，這些基因就是印跡基因，迄今發(fā)現(xiàn)約有50個印跡基因。當印跡基因表達紊亂時，會導致著床不能、胚胎畸形、死胎以及某些遺傳性疾病。印跡基因分為父源性印跡基因和母源性印跡基因。父系基因組與胚外組織的發(fā)育相關，父源性印跡基因表達促進胎盤生長；母源性印跡基因表達有利于胚胎生長，可以防御滋養(yǎng)層疾病發(fā)生。母源性基因缺失和父源性基因過度表達是滋養(yǎng)細胞增殖的原因，對葡萄胎的發(fā)生發(fā)展非常重要。

    2.2.2 基因印跡與葡萄胎

    完全性葡萄胎（CHM）一般為二倍體，根據(jù)基因起源可分為兩組染色體，即均來源于父系的完全性葡萄胎（androgeneticCHM，AnCHM）及兩組染色體分別來自父親和母親雙親來源的完全性葡萄胎（biparentalCHM，BiCHM）。部分性葡萄胎（PHM）常為三倍體，系1個卵子和2個精子受精所致，偶爾可能來源于單個卵子與二倍體精子受精，但也有存在非三倍體部分性葡萄胎（PHM）的報道。75%～80%的AnCHM由1個精子與空卵受精形成，核型為46XX，另有20%～25%的AnCHM核型為46XY，由一個空卵與兩個精子同時受精而成。雖然AnCHM染色體成分均為父源性，但其胞漿中線粒體DNA卻是母源性的。異?；蚪M構成了AnCHM的發(fā)病基礎，即缺失母體基因組，而僅伴隨著父體基因組的復制。BiCHM代表完全性葡萄胎（CHM）的一種獨特類型，約占完全性葡萄胎的20%，常與家族性復發(fā)性葡萄胎相關。BiCHM與AnCHM基因起源不同卻具有相同的組織病理特征的原因是BiCHM雖攜帶有雙親染色體基因組，但卵子中母體印跡基因出現(xiàn)異常，使BiCHM出現(xiàn)與AnCHM一樣的表達形式。并且同一患者與不同的性伴侶婚后再患葡萄胎的事實，提示這些婦女可能具有遺傳缺陷影響了卵子的功能，考慮BiCHM的根本性發(fā)病原因可能不是葡萄胎組織中的基因缺陷，而是孕婦體內(nèi)的某些基因缺陷，這種缺陷可能位于與卵子正常印跡的建立和維持有關的基因，使卵子中的母系基因印跡無法建立和維持。最近有關與BiCHM的個案報道認為，在不同染色體上許多印跡基因的亞硫酸序列顯示出兩個等位基因上只有父系表型而不是母系表型，且伴有卵巢缺乏女性印跡基因。Fisher等的研究結果也支持這種觀點。目前為止，已報道的與HM有關的印跡基因有p57KIP2，PHLDA2，IGF2，H19，CTNNA3，ASCL2/HASH2等。

    2.2.3 基因印跡在鑒別完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）中的作用

    由于葡萄胎的早期診斷增加了從病理學上區(qū)分完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）的困難，根據(jù)部分性葡萄胎（PHM）存在功能性的母源性基因拷貝，而完全性葡萄胎（CHM）缺如，通過免疫組化測定已知印跡基因的表達可以作出鑒別。CDKN1C是母源性印跡基因，在正常胎盤、絨毛滋養(yǎng)細胞、絨毛間葉細胞、絨毛間滋養(yǎng)細胞島和蛻膜中均有表達，免疫組化發(fā)現(xiàn)P57KIP2在完全性葡萄胎的絨毛滋養(yǎng)細胞和絨毛間葉細胞中不表達，在絨毛間滋養(yǎng)細胞島和蛻膜中表達，部分性葡萄胎則是正常表達。PHLDA2是另一個母源性印跡基因，在部分性葡萄胎中存在，而在完全性葡萄胎中缺如，因此有助于鑒別診斷。

    2.3 家族性復發(fā)性葡萄胎

    大多數(shù)葡萄胎是散發(fā)的，但也家族性復發(fā)性葡萄胎（familialrecurrentmole，F(xiàn)RM），家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）是指一個家族中有2個或2個以上成員反復發(fā)生2次或2次以上葡萄胎，這種家族中受影響的婦女往往很少甚至沒有正常的妊娠。

    2.3.1 家族性復發(fā)性葡萄胎臨床特點

    家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）患者再次發(fā)生葡萄胎的幾率比一般葡萄胎患者高得多，一般非家族性葡萄胎患者再次發(fā)生葡萄胎的幾率為0.7%～1.8%，而從已知的家系可看出，家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）患者常發(fā)生3次以上甚至多達9次的葡萄胎，并且常繼發(fā)持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾?。╬ersistenttrophoblasticdisease，PTD），故認為家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）患者的復發(fā)率及惡變率均高于沒有家族史的葡萄胎患者。當一個葡萄胎婦女的近親也有葡萄胎病史就應該考慮可能是家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM），若是發(fā)生≥2次完全性葡萄胎（CHM），沒有正常妊娠，有或無流產(chǎn)史或部分性葡萄胎（PHM）史，并且核型分析是雙親來源的兩倍體，則強烈提示為家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）。

    2.3.2 家族性復發(fā)性葡萄胎發(fā)病機理

    幾項關于家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）的研究表明，所有的葡萄胎組織均為BiCHM，故認為家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）均是BiCHM。家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）是一種單基因常染色體隱性遺傳病。新英格蘭滋養(yǎng)細胞疾病中心（NETDC）在1965至2001年期間治療的患者中34例至少有2次葡萄胎，10例為重復部分性葡萄胎（PHM），14例為重復完全性葡萄胎（CHM），4例為初次部分性葡萄胎（PHM）后CHM,6例初次CHM后部分性葡萄胎（PHM），表明散發(fā)重復性葡萄胎患者在隨后妊娠中發(fā)生部分性葡萄胎（PHM）或完全性葡萄胎（CHM）的幾率均增加，并且其中6例患者和至少2個不同的性伴侶發(fā)生葡萄胎，1例分別和3個性伴侶發(fā)生葡萄胎，提示家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）病因并非葡萄胎組織中的基因缺陷，而是母親體內(nèi)的某些與卵子正常印跡建立和維持相關的基因發(fā)生了缺陷，從而使卵子中的母系基因印跡無法建立和維持。家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）的相關基因位于19q13.3～13.4染色體，該基因的功能是調節(jié)印跡基因。但是需要更多的研究明確是否所有BiCHM都和家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）相關，以及是否所有家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）均是雙親來源的，此外，還需明確是什么基因缺陷引起了家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）。家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）大多都是完全性葡萄胎，但和散發(fā)CHM不同，核型分析發(fā)現(xiàn)存在父源和母源染色體，即BiCHM；和散發(fā)部分性葡萄胎（PHM）不同，家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）中的部分性葡萄胎（PHM）是兩倍體并且是雙親來源而不是三倍體?？傊?，家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）發(fā)病機理的探討從印跡基因到基因突變?，F(xiàn)已證明家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）是一種常染色體隱性遺傳病，致病原因是NALP7基因發(fā)生了突變，它定位于19q13.4鄰近區(qū)。

    3.葡萄胎預防

    Reubinof等認為，通過向胞漿內(nèi)注射精子的方法，能預防家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）發(fā)生，其機理是：先注射單精子，從技術上排除雙精子受精，能預防雙雄三體的部分性葡萄胎（PHM）和雙精子受精導致的AnCHM，再在植入前進行基因診斷，選擇男性胚胎，能預防單精子受精后自身復制導致的AnCHM。Fisher等報道一婦女發(fā)生3次BiCHM，其中2次葡萄胎為女性基因型，1次葡萄胎為男性基因型。表明當完全性葡萄胎（CHM）為雙親來源時，BiCHM基因在試管授精前就已決定，因此，目前預防家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）的方法僅適用于復發(fā)性部分性葡萄胎（PHM）及AnCHM者，對復發(fā)性BiCHM者則不可行。預防復發(fā)性BiCHM可接受贈卵和基因治療，前者牽涉到法律和社會倫理問題，后者現(xiàn)還處于試驗階段，療效不很肯定。有趣的是，IVF不能保證預防葡萄胎，因為有重復性葡萄胎患者IVF后仍會發(fā)生葡萄胎的報道。Sharlene等研究的幾個家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）家族都有NALP7基因突變，其妊娠結局多數(shù)以妊娠廢棄而結束，但其中有一次是正常的妊娠。推測尤其它基因和環(huán)境因素調節(jié)所致。如果能發(fā)現(xiàn)這些因素就可能為預防和治療家族性復發(fā)性葡萄胎（FRM）找到新途徑和新辦法，這有待研究的進一步深入。

    4.雙胎之一為葡萄胎

    這極少見，完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）均可發(fā)生，此病的發(fā)生可能和促排卵相關。與單純的葡萄胎相比，它的診斷可能會被延遲，子宮更大，HCG更高，并發(fā)癥更多，發(fā)生惡變的幾率也更高。超聲能診斷出2/3的病例，染色體檢查有助于診斷部分性葡萄胎（PHM）和二倍體胎兒共存的情況。由于例數(shù)極少，指導這種情況下產(chǎn)前如何處理的資料有限，但這種情況下存活的胎兒未見報道有出生缺陷，胎兒的存活率為25%，并且目前為止報道的這類患者均存活。

    最近有2個報道是活胎合并完全性葡萄胎（CMCF）與發(fā)生危及母親生命的并發(fā)癥及持續(xù)性GTD（pGTD）之間相關性的研究。Sebire等統(tǒng)計了77例CMCF中pGTD的發(fā)生率（19%）和單純CHM（16%）相似；相反，Matsui等研究了72例CMCF，則認為發(fā)生pGTD的風險更高（30.6%），而且在遺傳學檢查確定為父系來源的CMCF時風險進一步增加至50.0%；此外，CMCF還和嚴重的母體并發(fā)癥如血栓性疾病以及重度子癇前期相關，但是前一項研究否認其與并發(fā)癥的發(fā)生有關。由于對此類患者往往會終止妊娠，很難準確的闡明母體并發(fā)癥和pGTD的發(fā)生率。所以，對這種罕見妊娠現(xiàn)象的處理方式有待研究。

    三倍體部分性葡萄胎（PHM）常和胎兒畸形或胎兒生存力低下的風險增加有關。部分性葡萄胎發(fā)生pGTD的幾率要比完全性葡萄胎低得多。兩者合并正常妊娠時發(fā)生pGTD的幾率分別為4%～14%和20%。由于完全性葡萄胎合并妊娠發(fā)生母體并發(fā)癥的幾率要高很多，所以有必要區(qū)分CMCF和部分性葡萄胎合并活胎。

    雖然部分性葡萄胎（PHM）和完全性葡萄胎（CHM）可以通過是否存在胎兒成分而鑒別，但是，Conran等復查了49例以此為標準進行診斷的葡萄胎病例，發(fā)現(xiàn)組織學特征并不具有特異性。Gschwendtner等也發(fā)現(xiàn)僅靠組織學很難鑒別絨毛水腫、部分性葡萄胎（PHM）和完全性葡萄胎（CHM），通過基因分析后，9例部分性葡萄胎（PHM）診斷為CHM,4例則反之。Ogura等發(fā)現(xiàn)16/32例根據(jù)大體和鏡下形態(tài)學診斷的部分性葡萄胎（PHM），再進行DNA多態(tài)性分析后修正診斷為完全性葡萄胎（CHM）。在組織學檢查同時進行染色體倍數(shù)或DNA多態(tài)性檢查能提高葡萄胎診斷的準確性，所以，診斷CHM時借助基因分析是切實可行的，尤其是合并正常胎兒存在時。

    文獻報道，CMCF發(fā)生pGTD的幾率（43.4%）比單純完全性葡萄胎（CHM）增加顯著，而孕周對pGTD的發(fā)生率無影響。關于CMCF的處理仍有爭議，有強烈生育要求的患者，可以考慮在嚴密監(jiān)護下繼續(xù)妊娠，但必須向孕婦強調可能發(fā)生陰道流血、早產(chǎn)、子癇前期、甲亢、肺水腫等，要嚴密觀察母親的并發(fā)癥，通過胸部X線攝片明確有無轉移，同時超聲檢查胎兒有無異常，羊水診斷以及絨毛活檢明確是否有基因異常，還需告知患者可能出現(xiàn)持續(xù)性妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤等的可能，若合并有嚴重的內(nèi)科并發(fā)癥則需立即終止妊娠。分娩后一定要仔細檢查胎盤，包括病理學檢查和血清HCG動態(tài)監(jiān)測。

    5.子宮切除術和預防性化療在葡萄胎中的應用

    葡萄胎患者并不常規(guī)行子宮切除術。年齡大于40歲、有高危因素、無生育要求者可行全子宮切除術，通常保留雙側附件。需要告知患者，與刮宮相比，子宮切除術雖能使葡萄胎惡變的幾率從20%減少到3.5%，但單純子宮切除只能去除葡萄胎侵入子宮肌層局部的危險，而不能預防子宮外轉移的發(fā)生，術后仍應隨訪和監(jiān)測血HCG。有學者認為，子宮小于妊娠14周者，也可直接切除子宮。

    目前對預防性化療仍有爭議，不作常規(guī)應用。最近有2項前瞻性隨機對照研究表明，預防性化療（ACTD或MTX單藥化療）能減少高危完全性葡萄胎惡變的幾率，分別從47%和50%降至14%和13.8%，但對低危完全性葡萄胎則沒有改變，因此，建議對有高危因素之一者或無隨訪條件的完全性葡萄胎（CHM）患者可行預防性化療。實施預防性化療時機一般在葡萄胎清宮前2～3天或清宮時，最遲在刮宮次日。建議化療方案采用單一藥物（MTX或ACTD），療程數(shù)尚不確定，多數(shù)建議化療直至HCG轉陰，但也有報道僅行單療程化療。由于部分性葡萄胎（PHM）很少發(fā)生轉移，因此一般不予以預防性化療。但有理想的治療效果和隨訪條件時，預防性化療被認為有以下弊端：半數(shù)以上的患者接受化療是不必要的，化療并不能徹底預防惡變，而會造成一種安全的假相，從而使隨訪不夠充分。經(jīng)預防性化療的患者發(fā)生GTN可能需要更多療程的化療，并且化療有一些不可避免的副作用，而且預防性化療后仍需要隨訪。因此目前在許多醫(yī)療機構并不采用預防性化療。

    6.葡萄胎的隨訪

    關于葡萄胎隨訪有了新觀點，目前的研究表明縮短HCG隨訪時間可能是合理和安全的，同時還能縮短葡萄胎患者等待再次妊娠的時間。由于各種原因，完成HCG的隨訪是非常困難的，許多患者特別是35歲以上者往往急于嘗試再次妊娠，因此隨訪的依從性不高，在NETDC,400例患者中33%未完成隨訪，其最常見的原因是治療中心的距離。此外，NETDC報道了1029例完全性葡萄胎患者，認為如果HCG自發(fā)降至5mIU/ml以下者不會發(fā)生持續(xù)性病變。最近關于部分性葡萄胎（PHM）的報道認為，238例患者完成隨訪，并且HCG自發(fā)降到無法檢測的水平后無一例發(fā)生持續(xù)性病變。這些研究表明，無論是CHM還是部分性葡萄胎（PHM）進行短期隨訪是很有必要的，但是，理論上97%患者HCG的隨訪時間可以縮短。若在完成隨訪前發(fā)生妊娠，通常結局良好。研究認為，完全性葡萄胎在HCG陰性后發(fā)生滋養(yǎng)細胞腫瘤的風險是低的，因此，HCG隨訪時間可能會發(fā)生改變，即可以讓HCG轉陰的葡萄胎患者更早些考慮再次妊娠。